Role of TAZ in cancer stem cells and Wnt signaling

Il co-attivatore trascrizionale TAZ, conosciuto per essere un trasduttore della via del segnale Hippo con il suo paralogo YAP, è recentemente emerso come importante fattore in processi quali la crescita degli organi e la tumorigenesi. In questo lavoro ci siamo focalizzati su due aspetti della biologia di TAZ: il primo riguarda il ruolo di TAZ come determinante molecolare delle cellule staminali del tumore al seno; il secondo, la caratterizzazione di TAZ come mediatore a valle della via del segnale Wnt. Usando un approccio bioinformatico, abbiamo scoperto che i tumori alla mammella più maligni e arricchiti in cellule staminali tumorali mostrano una più elevata attività di TAZ quando comparati ai tumori più differenziati e non meta-statici (Parte 1): questo correla inoltre con una prognosi più sfavorevole. I livelli proteici e l’attività di TAZ sono elevati nelle putative cellule staminali tumorali e aumentano durante la progressione dei tumori verso la malignità, sia in vitro che nei tumori primari. In più, TAZ è richiesto per sostenere il rinnovamento e la ca-pacità di formare tumori in vivo da parte delle cellule tumorali mammarie. Queste proprietà rendono TAZ un determinante di parecchie caratteristiche di cellule staminali tumorali mammarie e una molecola interessante dal punto di vista terapeutico. Abbiamo inoltre studiato i regolatori a monte di TAZ e abbiamo scoperto che, indipendentemente dalla via del segnale Hippo, TAZ è regolato dalla via del segnale Wnt (Parte 2), che ne promuove anche l’attivazione. Questo meccanismo chiarisce una delle modalità attraverso cui le cellule rispondono alle citochine del-la famiglia Wnt. Dal punto di vista meccanicistico, in assenza del segnale Wnt, i componente del complesso di distruzione di β-catenina - APC, Axin and GSK3 – sono richiesti per mantenere bassi i livelli di TAZ: questo è dovuto al fatto che β-catenina fosforilata fa da ponte tra TAZ e il suo complesso di ubiquitina ligasi. In seguito al segnale Wnt, β-catenina non è più fosforilata nel complesso di distruzi-one e ciò impedisce la degradazione di TAZ: di conseguenza vi è un contemporaneo accumulo sia di TAZ che di β-catenina.