Il trattamento farmacologico della sindrome epatorenale nella cirrosi epatica

La sindrome epatorenale (SER) è una complicanza delle epatopatie croniche avanzate e complicate dall’ipertensione portale ma anche delle insufficienze epatiche acute (ad esempio epatite acuta alcolica), ed è caratterizzata da una compromissione della funzione renale e da importanti alterazioni non solo dell’emodinamica splancnica (epatica in primis e secondariamente renale) ma anche della circolazione sistemica e della funzione dei sistemi vasoattivi endogeni. A livello renale si verifica una marcata vasocostrizione che esita in una riduzione della filtrazione glomerulare (GFR, glomerular filtration rate); a livello splancnico si verifica viceversa una marcata vasodilatazione che esita nella riduzione delle resistenze periferiche con conseguente ipotensione. Poiché la SER è caratterizzata dalla riduzione della GFR a causa della riduzione del flusso plasmatico renale per la riduzione della volemia efficace, è intuitivo che un trattamento efficace dovrebbe aumentare la volemia efficace in modo da migliorare il flusso plasmatico al rene; e poiché la riduzione della volemia efficace è dovuta all’aumento delle resistenze periferiche, il cardine del trattamento della SER è rappresentato dai farmaci vasocostrittori in associazione ai plasma expanders. I farmaci vasocostrittori utilizzati nel trattamento della SER includono gli analoghi della vasopressina (ornipressina e terlipressina), gli analoghi della somatostatina (octreotide) e gli agonisti alfa-adrenergici (midodrina e noradrenalina) sempre associati all’albumina come plasma expanders. Con il nostro lavoro ci siamo posti tre obiettivi: 1) confrontare l’efficacia della terlipressina, somministrata in infusione continua ed associata all’albumina, versus midodrina per os + octreotide s.c. + albumina nel trattamento della SER tipo 1 nei pazienti con cirrosi epatica; 2) confrontare la terlipressina somministrata in boli e.v. versus la terlipressina somministrata in infusione continua nel trattamento della SER tipo 1 nei pazienti con cirrosi epatica; 3) valutare l’efficacia e la tollerabilità della terapia a lungo termine nei pazienti con recidiva di SER alla sospensione della terapia, in relazione al problema del trapianto di fegato (LT, liver transplantation) e nella fattispecie dei criteri di priorità nell’allocazione degli organi nei pazienti in lista per LT. La terlipressina è stata somministrata alla dose iniziale di 3 mg/24 ore in infusione continua ev e progressivamente aumentata fino 12 mg/24ore in caso di assenza di risposta o risposta parziale a 48 ore. Unitamente alla terlipressina è stata somministrata albumina umana al 20% alla dose di 1g/Kg di peso corporeo, il primo giorno e, successivamente alla dose 20-40g/die. La midodrina è stata impiegata alla dose iniziale di 7.5 mg ogni 8 ore per via orale e progressivamente aumentata fino a 12.5 mg ogni 8 ore in caso di assenza di risposta o risposta parziale. L’octreotide è stato impiegato alla dose iniziale di 100 μg ogni 8 ore per via sottocutanea e progressivamente aumentato fino a 200 100 μg ogni 8 ore. Unitamente alla midodrina è stata somministrata albumina umana al 20% alla dose di 1g/Kg di peso corporeo, il primo giorno, e successivamente alla dose 20-40g/die. Sono stati a tutt’oggi inclusi nello studio 34 pazienti, dei quali 22 sono stati randomizzati a terlipressina + albumina (gruppo A) e 12 a midodrina + octreotide + albumina (gruppo B). Nel gruppo A abbiamo osservato una risposta completa in 13 pazienti su 22 (59.1%), una risposta parziale in 5 pazienti su 22 (22.7%), nessuna risposta in 4 pazienti su 22 (81.8%). Nel gruppo B abbiamo osservato una risposta completa in 2 pazienti su 12 (16.7%), una risposta parziale in 3 pazienti su 12 (25%), nessuna risposta in 7 pazienti su 12 (41.7%). La differenza nella risposta completa ai due trattamenti è risultata statisticamente significativa (p= 0.0098). Nei due gruppi di pazienti non abbiamo invece osservato una differenza significativa nella risposta parziale e nell’assenza di risposta al trattamento, mentre significativa è risultata la differenza tra risposta completa più risposta parziale nei due gruppi di pazienti. Per quanto riguarda la seconda parte dello studio, sono stati inclusi 37 pazienti cirrotici, di età compresa tra 18 e 75 anni, nei quali è stata formulata la diagnosi di SER di tipo 1 o di tipo 2 con creatininemia superiore a 2.5 mg/dl. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere boli ev di terlipressina (gruppo A) o terlipressina in infusione continua (gruppo B). La dose iniziale di terlipressina è stata di 0.5 mg/4 ore nel gruppo A e 2 mg/24 ore nel gruppo B e progressivamente aumentata, in caso di assenza di risposta o di risposta parziale, come segue: 0.5→1→2 mg/4 h ore nel gruppo A; 2→4→8→12 mg/24 ore nel gruppo B. Unitamente alla terlipressina è stata somministrata albumina umana al 20% alla dose di 1g/Kg di peso corporeo, il primo giorno e, successivamente alla dose 20-40g/die. Abbiamo osservato una risposta completa in 9 pazienti su 18 (50%) nel gruppo A ed in 14 pazienti su 19 (73.7%) nel gruppo B. La dose media efficace di terlipressina è risultata minore nei pazienti del gruppo B che nei pazienti del gruppo A (2.7 ± 0.3 mg vs 4.5 ± 0.7 mg, p<0.05); da sottolineare inoltre che 10 dei 14 pazienti con risposta completa del gruppo B hanno risposto alla dose iniziale di 2 mg/24 ore. Gli eventi avversi severi sono risultati più frequenti nei pazienti del gruppo A che nei pazienti del gruppo B (44.4% vs 26.3%, p= 0.05). La sopravvivenza a 2 mesi è risultata sovrapponibile nei 2 gruppi di pazienti. Per quanto riguarda infine la terza parte dello studio, abbiamo preso in considerazione 3 pazienti cirrotici con SER, che avevano risposto alla terapia ma avevano presentato una recidiva alla sospensione della stessa, nei quali è stato necessario protrarre il trattamento oltre i 15 giorni previsti dal protocollo. Per tutti e 3 questi pazienti abbiamo chiesto un “anticipo”, ovvero la possibilità di essere trapiantati prima di quanto sarebbe stato possibile in relazione al loro MELD, essendo il MELD stesso inficiato dalla terapia in atto. In altri termini, se questi pazienti non fossero stati trattati, il loro MELD, in virtù dell’insufficienza renale, sarebbe stato elevato, ma poiché invece la recidiva di SER aveva richiesto il mantenimento della terapia, la funzione renale di questi pazienti, grazie alla terapia, era tale da ridurre il MELD. Tutti e 3 i pazienti sono stati trapiantati entro 2 mesi dall’insorgenza della SER. Tutti e 3 sono vivi e nessuno di loro ha sviluppato alcuna nefropatia. Questi risultati ci hanno permesso di concludere che: 1) la terlipressina, associata all’albumina, è efficace e ben tollerata nel risolvere la SER tipo 1 nei pazienti cirrotici; 2) la somministrazione in infusione continua consente di utilizzare dosi di farmaco inferiori, con inferiore incidenza di effetti collaterali e costi minori; 3) la “dipendenza” dal trattamento nei pazienti cirrotici con SER tipo 1dovrebbe essere considerata una eccezione al MELD o essere considerata nel calcolo dello stesso, come già avviene per i pazienti in dialisi.