TREATMENT CHALLENGES AND RISK STRATIFICATION FOR MELANOMA AND SARCOMAS

Introduzione I pazienti con sarcomi dei tessuti molli (STM) con caratteristiche prognostiche negative o melanoma cutaneo (MC) con metastasi ai linfonodi regionali (LR) sono a rischio di progressione di malattia. Lo scopo di questa tesi è di migliorare la stratificazione prognostica dei pazienti con STM e MC. Materiali e metodi Abbiamo studiato retrospettivamente con il nomogramma Sarculator due studi randomizzati (RCT) che hanno valutato pazienti con STM primitivi, uno ha dimostrato la non-inferiorità di 3 o 5 cicli di chemioterapia periopereratoria e uno l’inefficacia della chemioterapia adiuvante. Infine, la dedifferenziazione tumorale, un parametro incluso nel modello prognostico utilizzato, è stata analizzata in 20 pazienti con liposarcoma dedifferenziato (DD) retroperitoneale mediante RNA-seq. Per quanto riguarda il MC, abbiamo retrospettivamente studiato il valore prognostico del linfonodo sentinella (LS) e dei linfonodi non sentinella (LNS) in 1.538 pazienti. Abbiamo studiato in immunoistochimica la linfangiogenesi di MC prima in 156 pazienti con MC dello scalpo e poi in 122 pazienti con MC sottoposti a biopsia del LS (BLS). Risultati Nei pazienti con STM ad alto rischio, il Sarculator identifica tre categorie di sopravvivenza (P<0.001) nel RCT che ha confrontato due modalità di trattamento. La risposta tumorale secondo Choi si modificava nelle varie categorie e comunque si associava alla sopravvivenza (P<0.001). Il Sarculator e le stesse categorie prognostiche sono anche state applicate allo RCT che ha valutato la terapia adiuvante con doxorubicina e ifosfamide, dimostrando che i pazienti con STM degli arti e del tronco beneficiavano della chemioterapia solo quando appartenenti alla categoria con sopravvivenza inferiore e non a quelle a sopravvivenza intermedio-alta. Abbiamo anche studiato la dedifferenziazione tumorale, dimostrando che una aumentata proliferazione cellulare ed una ridotta differenziazione definivano una netta transizione dalla componente ben- a quella de-differenziata. Inoltre abbiamo identificato la soppressione dei geni associati all’infiammazione e all’angiogenesi nei tumori con DD rabdomiosarcomatosa. Infine, abbiamo trovato un aumento dei geni associati alla risposta immune ed infiammatoria nei tumori con DD miogenica, un risultato che abbiamo validato qualitativamente con i marcatori CD4, CD34, CD163 e CD209. Nei pazienti con MC e LS positivo la presenza di metastasi ai LNS è un fattore prognostico (P<0.001). La stadiazione TNM AJCC N è stata ulteriormente stratificata considerando le metastasi ai LNS e dimostrando una sopravvivenza simile tra pazienti con 1 LS positivo e 2-3 LS positivi in presenza di LNS negativi (P<0.001). Nei melanomi dello scalpo abbiamo dimostrato che la densità vascolare peri- e intra-tumorale è più rappresentata della densità linfatica e che si associa alla presenza di ulcerazione. Più in generale, in 122 pazienti con MC che erano stati sottoposti a BLS abbiamo visto che la densità linfatica perivascolare era associata alle metastasi del LS e che l’indice di proliferazione linfatico nel LS si associava alle metastasi ai LNS. Inoltre, la densità vascolare e linfatica intra- e peri-tumorale nel LS si associava alla prognosi dei pazienti. Conclusioni Abbiamo dimostrato il valore della chemioterapia perioperatoria per i pazienti con STM a rischio maggiore e apportato indicazioni sulla differenziazione tumorale. Nel MC abbiamo dimostrato che il LS può fungere da barriera alla progressione delle metastasi, un processo che può essere governato dalla linfangiogenesi. Queste informazioni possono avere un ruolo per la selezione dei pazienti ad alto rischio con STM o MC per trattamenti adiuvanti e neoadiuvanti.