Two functional genomics approaches investigating the nervous system: the role of Collagen VI in cognition and the importance of Glucocerebrosidase in myelinating cells

Il sistema nervoso centrale (SNC) è uno degli apparati più complessi che gli scienziati abbiano mai studiato, perché possiede una struttura complessa e finemente regolata che ci permette di modulare le nostre emozioni e i nostri comportamenti. Il cervello dei mammiferi è organizzato in diverse regioni che controllano tutti i nostri bisogni, dai più semplici ai più complessi, come il ragionamento astratto. Su scala più piccola queste regioni sono formate da cellule con peculiari caratteristiche, come la possibilità di trasmettere impulsi elettrici o di percepire la presenza di molecole dannose. La complessità del SNC ne rende la piena comprensione un’impresa ardua. Uno dei progressi scientifici che maggiormente hanno permesso di comprendere i meccanismi che regolano il funzionamento del SNC è stata la generazione di modelli transgenici, che consentono di studiare il ruolo di singoli geni anche in singoli tipi cellulari (knockout condizionali) o dopo la nascita (knockout inducibili). Durante il mio dottorato, ho utilizzato due modelli transgenici al fine di abolire in un caso la produzione di una proteina della matrice extracellulare (MEC), il collagene VI; nell’ altro caso l’enzima glucocerebrosidasi (GBA1), deleto specificamente nelle cellule della glia mielinizzante, ovvero nelle cellule di Schwann e negli oligodendrociti (OL). Il modello murino Col6a1-/- è uno strumento potente per comprendere la patogenesi delle malattie causate da mutazioni dei geni codificanti il Collagene VI. Essendo un knockout totale, il ruolo di questa proteina è stato esplorato in diversi distretti, tra cui la giunzione neuromuscolare e il SNC. I risultati ottenuti durante il mio dottorato indicano che il Collagene VI è depositato a livello della fessura sinaptica della giunzione, e che la sua assenza altera la trasmissione mediata dall’acetilcolina e l’apparato postsinaptico, indicando che la debolezza muscolare che si osserva nei pazienti con malattie del Collagene VI è anche riconducibile a difetti di trasmissione neuromuscolare. Inoltre, ho lavorato ad un progetto atto a comprendere come l’assenza di Collagene VI possa alterare il comportamento e le abilità cognitive. Questo tipo di alterazioni sono state osservate sia nel modello Col6a1-/- sia per la prima volta in pazienti con malattie del Collagene VI. Abbiamo identificato una difettiva trasmissione dopaminergica e proposto un meccanismo che coinvolge le meningi. Da un lato questi due progetti rappresentano un classico approccio di genomica funzionale, in cui un modello transgenico viene generato per studiare il ruolo di una proteina in diversi organi. Ma andando oltre la ricerca di base, è stato adottato un approccio traslazionale cercando di validare nei pazienti ciò che era stato osservato nel modello murino, al fine di ampliare le conoscenze relative alle malattie da Collagene VI. L’altro progetto in cui sono stata coinvolta durante il mio dottorato consiste nello studio di GBA1 specificatamente nella glia mielinizzante, in particolare negli OL. I loro ruoli principali consistono nell’assicurare propagazione saltatoria dell’impulso elettrico e supportare i neuroni. GBA1 è coinvolto nell’insorgenza di una malattia da accumulo lisosomiale chiamata malattia di Gaucher, ed è considerato un fattore di rischio per il morbo di Parkinson. In entrambe le malattie, si osserva neurodegenerazione ma il contributo di GBA1 oligodendrogliale non è mai stato investigato: questo progetto è il primo che tenta di capire se e in che modo l’assenza di questo enzima ha un impatto sugli OL e quindi sulla funzionalità neuronale. Usando differenti approcci, abbiamo valutato in vitro gli effetti dell’inibizione di GBA1 nella funzionalità lisosomiale e nella mielinizzazione. Successivamente abbiamo utilizzato la nuova linea condizionale dov’è stato osservato un coinvolgimento della mielina e degenerazione, che suggeriscono per la prima volta il contributo degli OL nella malattia di Gaucher e nel Parkinson.