Nuove strategie antimicrobiche contro rilevanti patogeni umani

Nonostante l’ultimo secolo sia stato caratterizzato da un’intensa ed efficace attività di prevenzione e trattamento farmacologico, l’incidenza delle patologie di origine infettiva, che causano la morte di 13 milioni di individui ogni anno, continua a destare forte preoccupazione, rimanendo uno dei problemi maggiori per la sanità pubblica mondiale. Il lavoro svolto in questa tesi è stato sviluppato su due argomenti di rilevante interesse in questo periodo, le infezioni da HIV-1 e la diffusione della resistenza ai farmaci antimicrobici. La prima parte del lavoro ha analizzato il ruolo biologico della dimerizzazione di Nef, proteina accessoria di HIV-1, funzione già dimostrata avvenire in vivo, ma finora non approfonditamente caratterizzata. Ritenendo che l’inibizione della formazione di oligomeri possa essere un’innovativa e promettente strategia antivirale, sono stati selezionati composti chimici e piccoli peptidi, che interferiscono con l’interazione Nef-Nef in vitro. L’analisi dei residui amminoacidici della proteina oggetto di studio, coinvolti nel legame ai composti, darà precise indicazioni sulla regione coinvolta nella formazione degli oligomeri, regione ancora non definita dai precedenti lavori presenti in letteratura. Inoltre, la somministrazione delle molecole a cellule infettate dal virus HIV-1, rivelerà quali siano le conseguenze dell’inibizione della dimerizzazione di Nef sul ciclo infettivo virale. La seconda parte del lavoro ha, invece, riguardato la determinazione della prevalenza della resistenza ai fluorochinoloni negli isolati di Enterobacteriaceae all’interno della nostra regione. Sono stati presi in considerazione i meccanismi di resistenza mediati da plasmide (PMQR). Si tratta di tipologie di resistenza recentemente descritte, ad ampia e rapida diffusione in tutto il mondo, spesso in correlazione con ESBL (Extended Spectrum Beta Lactamase), che stanno destando notevole preoccupazione in ambito clinico. Lo studio svolto ha rivelato che si tratta di plasmidi largamente diffusi anche nella nostra regione, che in molti casi veicolano resistenza a più classi di antibiotici, ad esempio chinoloni e beta-lattamici. Vista, inoltre, l’importanza di individuare nuove efficaci molecole ad attività antimicrobica, è stata analizzata l’attività farmacologica e il meccanismo d’azione dell’antibatterico simociclinone (SD8). È stato dimostrato che SD8 abbia un ampio spettro d’azione, agendo sia su ceppi batterici Gram positivi che Gram negativi, e sia un buon candidato per lo sviluppo di un nuovo farmaco antitopoisomerasico.