CARDIAC MAGNETIC RESONANCE IMAGING IN DILATED AND ARRHYTHMOGENIC CARDIOMYOPATHIES: AN INSIGHT INTO CLINICAL AND PATHOLOGICAL SIGNIFICANCE OF LATE GADOLINIUM ENHANCEMENT

Introduzione: Le cardiomiopatie rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie del muscolo cardiaco la cui caratterizzazione tissutale finora è stata eseguita prevalentemente mediante analisi ex vivo. La risonanza magnetica cardiaca (RMC), grazie all’utilizzo di apposite sequenze e all’impiego di un mezzo di contrasto (gadolinio, visibile come Late Gadolinium Enhancement, LGE), rende possibile una caratterizzazione tissutale in vivo. L’analisi della sede ed estensione dell’LGE permette di differenziare la cicatrice miocardica post-infartuale (LGE sub endocardico o trans murale) rispetto ad altre cicatrici di tipo non ischemico. Nelle diverse cardiomiopatie, il significato prognostico dei depositi di LGE non è del tutto chiarito, se non in parte per la cardiomiopatia ipertrofica. In generale la presenza di LGE nel contesto di una cardiomiopatia viene identificato con la presenza di fibrosi miocardica, nonostante il meccanismo di deposito del gadolinio non sia uguale nelle diverse eziologie di cardiomiopatie, non necessariamente associate a fibrosi miocardica. Nell’ambito delle cardiomiopatie, la cardiomiopatia dilatativa (non dovuta ad una eziologia ischemica) (CMD) si caratterizza da un punto di vista istologico per la presenza di fibrosi interstiziale, con o senza fibrosi sostitutiva, entrambe associate ad una prognosi infausta. Una diversa patologia miocardica in cui la RMC offre una eccezionale capacità di caratterizzazione tissutale è la Cardiomiopatia Aritmogena del Ventricolo Destro (CAVD), una miocardiopatia dovuta ad una progressiva atrofia miocardica con successiva sostituzione fibroadiposa. Benché la RMC stia consolidando il suo ruolo nella pratica clinica, non è stata ancora eseguita una applicazione estensiva della RMC in queste due differenti cardiomiopatie a scopo diagnostico e prognostico, ed ancor più manca una analisi sistematica delle correlazioni tra i diversi quadri radiologici ed i tradizionali parametri invasivi e non-invasivi di queste cardiomiopatie. Scopo dello Studio: al fine di valutare il significato clinico e prognostico dell’LGE nelle CMD e nella CAVD sono state perseguite le seguenti linee di ricerca: 1) nei pazienti affetti da CMD il significato prognostico dell’LGE nelle DCM, con particolare riferimento ad un end-point di eventi combinati ed all’outcome aritmico; 2) nei pazienti affetti da CAVD il confronto tra i diversi aspetti alla RMC ed 1a) i quadri elettrocardiografici; 1b) il confronto con dati ottenuti dal mappaggio endocavitario del ventricolo destro (“Endocardial Voltage Mapping”, EVM); 1c) il significato prognostico dell’LGE; 3) il significato della alterazioni di caratterizzazione tissutale alla RMC confrontati con i dati istologici dei pazienti con biopsia endomiocardica (BEM) o che sono andati incontro a decesso/trapianto cardiaco nei due gruppi. Materiali e Metodi: tra il Gennaio 2007 e il Dicembre 2010 sono stati arruolati prospetticamente i pazienti riferiti presso il nostro Centro per una valutazione invasiva per il riscontro di una dilatazione del ventricolo sinistro (Gruppo CMD, A) o per sospetta CAVD (Gruppo CAVD, B). Gruppo CMD (A): sono stati valutati 210 riferiti per riscontro di dilatazione ventricolare con esordio subacuto-cronico (≥ 1 mese), con o senza pregressa storia di scompenso cardiaco, che durante la stessa ospedalizzazione sono stati sottoposti a coronarografia, RMC con contrasto e BEM. Gruppo CAVD (B): 52 soggetti riferiti presso il nostro Centro per sospetta CAVD e la cui diagnosi è stata raggiunta in accordo con i correnti criteri clinico-strumentali recentemente modificati. Durante la stessa ospedalizzazione sono stati sottoposti RMC con contrasto e studio elettrofisiologico con EVM e BEM in casi selezionati. Ogni paziente appartenente ad entrambi i gruppi è stato sottoposto ad un follow-up clinico-strumentale. Resultati: Gruppo A. Sulla base dei risultati della coronarografia i pazienti sono stati suddivisi in due gruppi in base alla presenza o meno di coronaropatia: in 99 è stato definita una eziologia ischemica alla base della disfunzione ventricolare, 111 non mostravano alcuna coronaropatia (gruppo CMD). Il gruppo dei soggetti ischemici è stato escluso dalla successive analisi. Rispetto all’angiografia coronarica, la RMC ha dimostrato un’ottima accuratezza diagnostica (96.5%) nell’escludere una eziologia ischemica. Nel gruppo A la presenza di un LGE di tipo non-ischemico è stata riscontrata in 67 casi (60.4%) mentre era assente in 44 (39.6%). Nessuna differenza nei volumi ventricolari e funzione sistolica è stata riscontrata nei due sottogruppi. Nei 67 pazienti con LGE era presente un pattern di tipo “gray” in 12, tipo stria “midural”/epicardica in 49 (73.1%), alla giunzione settale tra ventricolo destro e sinistro isolatamente in 4 (5.9%), associato ad altri pattern in 25 (37.3%), ed infine tipo “patchy” in 2 casi (2.9%). Nei pazienti con LGE, l’estensione media era pari al 6.3%+/-8.8% della massa del ventricolo sinistro. In 58 casi è stata eseguita la BEM: 33/58 pazienti (56.9%) mostravano aspetti di fibrosi sostitutiva; di questi, 23/33 (69.7%) mostravano anche LGE alla RMC. In 13/58 casi (22%) si riscontrava una BEM negativa: in questo sottogruppo di soggetti era presente un LGE in 9/13 (69.2%): nella maggioranza dei casi (8/9 pari all’89%) l’LGE era tipo stria “midmural”/epicardica, in uno solo (11%) tipo “patchy”. Nel gruppo A il range del follow-up è 8 anni-1 mese. Le curve di sopravvivenza Kaplan-Meier per eventi combinati ed aritmie ventricolari maggiori hanno mostrato una differenza significativa tra i due gruppi di pazienti con una prognosi peggiore nel gruppo con LGE (Wilcoxon-Breslow: p< 0.05). La quantità totale di LGE si è dimostrata associata alle aritmie ventricolari (HR 1.05, 95% CI 1.02-1.08; p<0.0001); tale correlazione rimaneva anche all’analisi multivariata aggiustata per una frazione d’eiezione inferiore al 30% (HR 1.067, 95% CI 1.034-1.1; p<0.0001).I pazienti con LGE mostravano un rischio di 2.5 per la comparsa di aritmie ventricolari e mediante l’analisi della curva ROC la percentuale di LGE pari a 3.5% è risultato il miglior valore predittivo di eventi aritmici (HR 4.11 (95% CI 1.3-12.7; p<0.001). Gruppo B. Sulla base dei risultati della RMC, 24 soggetti (46%) sono stati definiti affetti da un forma “classica”, 14 (27%) “dominante sinistra”, e 14 (27%) “biventricolare”. Analizzando la correlazione tra ECG e RMC, gli unici predittori della dilatazione del ventricolo sinistro sono risultati la presenza di un sopraslivellamento del tratto ST e le T invertite oltre V3 (p<0.05); nelle sequenze per la caratterizzazione tissutale la presenza di LGE a carico del ventricolo sinistro era associata ad un sopraslivellamento del tratto ST. Dall’analisi di confronto tra mappaggio endocavitario (EVM) e LGE è emerso che in 21/23 (91%) si dimostrava la presenza di un voltaggio ridotto, per un totale di 45 cicatrici elettroanatomiche. La presenza di LGE a carico del ventricolo destro si è riscontrata in 9/23 (39%) casi, per un totale di 23 cicatrici alla RMC: in 24 casi vi è stato un mismatch tra le due metodiche nel riconoscere le cicatrici di sostituzione fibro-adiposa. In 9/12 (75%) dei soggetti con EVM patologico/RMC normale, sono state riscontrate aree di LGE in almeno una regione del ventricolo sinistro. Il follow-up medio dei pazienti con CAVD arruolati nel follow-up (52; 34 maschi; età media 33+/-15 anni) è stato di 25.6 mesi (38+/-4 mesi). Considerando come eventi maggiori la morte cardiaca (abortita o meno), la fibrillazione/tachicardia ventricolare, morte/trapianto cardiaco gli eventi combinati sono stati 12 (7 nel gruppo con LGE e 5 in quelli senza LGE). Non si è dimostrata alcuna differenza in termini di tempo libero da eventi nei tre gruppi. Conclusioni: La RMC nell’ambito dello studio della CMD e della CAVD offre delle capacità diagnostiche al di là delle tradizionali metodiche di imaging. Nella CMD presenta un’ottima accuratezza diagnostica, rispetto alla ventricolo-coronarografia, nell’escludere una eziologia ischemica alla base della dilatazione e disfunzione ventricolare. La presenza di LGE nella DCM è in grado inoltre di individuare i paziente a maggior rischio aritmico. Tuttavia se confrontata con la BEM, l’accuratezza diagnostica della RMC rimane bassa, probabilmente a causa del suo potere di risoluzione spaziale che limita il riconoscimento di piccole aree di fibrosi miocardica. D’altra parte, la RMC è in grado di vedere lesioni epicardiche che non sono raggiunte dalla BEM supportando così l’importanza di una valutazione combinata delle due metodiche nelle CMD. Nei soggetti con CAVD, la RMC si conferma tecnica di imaging capace di esplorare l’intero spettro di alterazioni morfo-funzionali e tissutali della CAVD, che spesso è una malattia bi ventricolare e non può essere esclusiva del ventricolo destro. Il confronto tra ECG e RMC indica la presenza di un sopraslivellamento del tratto ST e l’inversione delle onde T come predittori della dilatazione del ventricolo sinistro; la presenza di LGE a carico del ventricolo sinistro è associato ad un sopraslivellamento del tratto ST. Analizzando i dati relativi al mappaggio elettronatomico, emerge come quest’ultimo riconosca più cicatrici di quanto non riesca a fare la RMC, probabilmente per la difficoltà di riconoscere un LGE a carico della parete assai assottigliata del ventricolo destro. Tuttavia la capacità della RMC di riconoscere le lesioni anche a carico del ventricolo sinistro, laddove il mappaggio elettroanatomico non viene applicato, suggerisce un sinergismo diagnostico tra le due metodiche. Probabilmente il breve tempo di follow-up nel quale si è indagato il significato prognostico dell’LGE a carico del ventricolo sinistro ha reso non significativa la differenza in termini di tempo libero da eventi nei tre gruppi. Studi futuri su casistiche più numerose, tipizzate dal punto di vista genetico e con RMC seriate, delucideranno meglio il significato prognostico di un coinvolgimento precoce del ventricolo sinistro.