Optimal model-based design of experiments in dynamic systems: novel techniques and unconventional applications

Le moderne tecniche di progettazione ottimale degli esperimenti basata su modello (MBDoE, model-based design of experiments) si sono dimostrate utili ed efficaci per sviluppare e affinare modelli matematici dinamici di tipo deterministico. Queste tecniche consentono di massimizzare il contenuto informativo di un esperimento di identificazione, determinando le condizioni sperimentali più opportune da adottare nella sperimentazione allo scopo di stimare i parametri di un modello nel modo più rapido ed efficiente possibile. Le tecniche MBDoE sono state applicate con successo in svariate applicazioni industriali. Tuttavia, nella loro formulazione standard, esse soffrono di alcune limitazioni. Infatti, quando sussistono vincoli sugli ingressi manipolabili dallo sperimentatore oppure sulle risposte del sistema, l’incertezza nell’informazione preliminare che lo sperimentatore possiede sul sistema fisico (in termini di struttura del modello e precisione nella stima dei parametri) può profondamente influenzare l’efficacia della procedura di progettazione dell’esperimento. Come conseguenza, è possibile che venga progettato un esperimento poco informativo e dunque inadeguato per stimare i parametri del modello in maniera statisticamente precisa ed accurata, o addirittura un esperimento che porta a violare i vincoli imposti sul sistema in esame. Inoltre, le tecniche MBDoE standard non considerano nella formulazione stessa del problema di progettazione la specificità e le caratteristiche del sistema di misura in termini di frequenza, precisione e accuratezza con cui le misure sono disponibili. Nella ricerca descritta in questa Dissertazione sono sviluppate metodologie avanzate di progettazione degli esperimenti con lo scopo di superare tali limitazioni. In particolare, sono proposte tre nuove tecniche per la progettazione ottimale di esperimenti dinamici basata su modello: 1. una tecnica di progettazione in linea degli esperimenti (OMBRE, online model-based redesign of experiments), che consente di riprogettare un esperimento mentre questo è ancora in esecuzione; 2. una tecnica basata sul concetto di “backoff” (arretramento) dai vincoli, per gestire l’incertezza parametrica e strutturale del modello; 3. una tecnica di progettazione che consente di ottimizzare l’informazione dinamica di un esperimento (DMBDoE, dynamic model-based design of experiments) allo scopo di considerare la specificità del sistema di misura disponibile. La procedura standard MBDoE per la progettazione di un esperimento è sequenziale e si articola in tre stadi successivi. Nel primo stadio l’esperimento viene progettato considerando l’informazione preliminare disponibile in termini di struttura del modello e stima preliminare dei parametri. Il risultato della progettazione è una serie di profili ottimali delle variabili manipolabili (ingressi) e l’allocazione ottimale dei tempi di campionamento delle misure (uscite). Nel secondo stadio l’esperimento viene effettivamente condotto, impiegando le condizioni sperimentali progettate e raccogliendo le misure come da progetto. Nel terzo stadio, le misure vengono utilizzate per stimare i parametri del modello. Seguendo questa procedura, l’informazione ottenuta dall’esperimento viene sfruttata solo a conclusione dell’esperimento stesso. La tecnica OMBRE proposta consente invece di riprogettare l’esperimento, e quindi di aggiornare i profili manipolabili nel tempo, mentre l’esperimento è ancora in esecuzione, attuando stime intermedie dei parametri. In questo modo l’informazione viene sfruttata progressivamente mano a mano che l’esperimento procede. I vantaggi di questa tecnica sono molteplici. Prima di tutto, la procedura di progettazione diventa meno sensibile, rispetto alla procedura standard, alla qualità della stima preliminare dei parametri. In secondo luogo, essa consente una stima dei parametri statisticamente più soddisfacente, grazie alla possibilità di sfruttare in modo progressivo l’informazione generata dall’esperimento. Inoltre, la tecnica OMBRE consente di ridurre le dimensioni del problema di ottimizzazione, con grande beneficio in termini di robustezza computazionale. In alcune applicazioni, risulta di importanza critica garantire la fattibilità dell’esperimento, ossia l’osservanza dei vincoli imposti sul sistema. Nella Dissertazione è proposta e illustrata una nuova procedura di progettazione degli esperimenti basata sul concetto di “backoff” (arretramento) dai vincoli, nella quale l’effetto dell’incertezza sulla stima dei parametri e/o l’inadeguatezza strutturale del modello vengono inclusi nella formulazione delle equazioni di vincolo grazie ad una simulazione stocastica. Questo approccio porta a ridurre lo spazio utile per la progettazione dell’esperimento in modo tale da assicurare che le condizioni di progettazione siano in grado di garantire non solo l’identificazione dei parametri del modello, ma anche la fattibilità dell’esperimento in presenza di incertezza strutturale e/o parametrica del modello. Nelle tecniche standard di progettazione la formulazione del problema di ottimo prevede che le misure vengano acquisite in maniera discreta, considerando una certa distanza temporale tra misure successive. Di conseguenza, l’informazione attesa dall’esperimento viene calcolata e massimizzata durante la progettazione mediante una misura discreta dell’informazione di Fisher. Tuttavia, nella pratica, sistemi di misura di tipo continuo permetterebbero di seguire la dinamica del processo mediante misurazioni molto frequenti. Per questo motivo viene proposto un nuovo criterio di progettazione (DMBDoE), nel quale l’informazione attesa dall’esperimento viene ottimizzata in maniera continua. Il nuovo approccio consente di generalizzare l’approccio della progettazione includendo le caratteristiche del sistema di misura (in termini di frequenza di campionamento, accuratezza e precisione delle misure) nella formulazione stessa del problema di ottimo. Un ulteriore contributo della ricerca presentata in questa Dissertazione è l’estensione al settore biomedico di tecniche MBDoE standard ed avanzate. I sistemi fisiologici sono caratterizzati da elevata complessità, e spesso da scarsa controllabilità e scarsa osservabilità. Questi elementi rendono particolarmente lunghe e complesse le procedure di identificazione parametrica di modelli fisiologici dettagliati. L’attività di ricerca ha considerato due problemi principali inerenti l’identificazione parametrica di modelli fisiologici: il primo legato a un modello per la somministrazione ottimale di agenti chemioterapici per la cura del cancro, il secondo relativo ai modelli complessi dell’omeostasi glucidica per soggetti affetti da diabete mellito di tipo 1. In quest’ultimo caso, al quale è rivolta attenzione particolare, l’obiettivo principale è identificare il set di parametri individuali del soggetto diabetico. Ciò consente di tracciarne un ritratto metabolico, fornendo così un prezioso supporto qualora si intenda utilizzare il modello per sviluppare e verificare algoritmi avanzati per il controllo del diabete di tipo 1. Nella letteratura e nella pratica medica esistono test clinici standard, quali il test orale di tolleranza al glucosio e il test post-prandiale da carico di glucosio, per la diagnostica del diabete e l’identificazione di modelli dell’omeostasi glucidica. Tali test sono sufficientemente brevi e sicuri per il soggetto diabetico, ma si possono rivelare poco informativi quando l’obiettivo è quello di identificare i parametri di modelli complessi del diabete. L’eccitazione fornita durante questi test al sistema-soggetto, in termini di infusione di insulina e somministrazione di glucosio, può infatti essere insufficiente per stimare in maniera statisticamente soddisfacente i parametri del modello. In questa Dissertazione è proposto l’impiego di tecniche MBDoE standard e avanzate per progettare test clinici che permettano di identificare nel modo più rapido ed efficiente possibile il set di parametri che caratterizzano un soggetto affetto da diabete, rispettando durante il test i vincoli imposti sul livello glicemico del soggetto. Partendo dai test standard per l’identificazione di modelli fisiologici del diabete, è così possibile determinare dei protocolli clinici modificati in grado di garantire test clinici altamente informativi, sicuri, poco invasivi e sufficientemente brevi. In particolare, si mostra come un test orale opportunamente modificato risulta altamente informativo per l’identificazione, sicuro per il paziente e di facile implementazione per il clinico. Inoltre, viene evidenziato come l’integrazione di tecniche avanzate di progettazione (quali OMBRE e tecniche basate sul concetto di backoff) è in grado di garantire elevata significatività e sicurezza dei test clinici anche in presenza di incertezza strutturale, oltre che parametrica, del modello. Infine, si mostra come, qualora siano disponibili misure molto frequenti della glicemia, ottimizzare mediante tecniche DMBDoE l’informazione dinamica progressivamente acquisita dal sistema di misura durante il test consente di sviluppare protocolli clinici altamente informativi, ma di durata inferiore, minimizzando così lo stress sul soggetto diabetico. La struttura della Dissertazione è la seguente. Il primo Capitolo illustra lo stato dell’arte delle attuali tecniche di progettazione ottimale degli esperimenti, analizzandone le limitazioni e identificando gli obiettivi della ricerca. Il secondo Capitolo contiene la trattazione matematica necessaria per comprendere la procedure standard di progettazione degli esperimenti. Il terzo Capitolo presenta la nuova tecnica OMBRE per la riprogettazione in linea di esperimenti dinamici. La tecnica viene applicata a due casi di studio, riguardanti un processo di fermentazione di biomassa in un reattore semicontinuo e un processo per la produzione di uretano. Il quarto Capitolo propone e illustra il metodo basato sul concetto di “backoff” per gestire l’effetto dell’incertezza parametrica e strutturale nella formulazione stessa del problema di progettazione. L’efficacia del metodo è verificata su due casi di studio in ambito biomedico. Il primo riguarda l’ottimizzazione dell’infusione di insulina per l’identificazione di un modello dettagliato del diabete mellito di tipo 1; il secondo la somministrazione ottimale di agenti chemioterapici per la cura del cancro. Il quinto Capitolo riguarda interamente il problema della progettazione ottimale di test clinici per l’identificazione di un modello fisiologico complesso del diabete mellito di tipo 1. La progettazione di protocolli clinici modificati avviene adottando tecniche MBDoE in presenza di elevata incertezza parametrica tra modello e soggetto diabetico. Il sesto Capitolo affronta il problema della progettazione dei test clinici assumendo sia incertezza di modello parametrica che strutturale. Il settimo Capitolo propone un nuovo criterio di progettazione (DMBDoE) che ottimizza l’informazione dinamica acquisibile da un esperimento. La tecnica viene applicata a un modello complesso del diabete mellito di tipo 1 e ad un processo per la fermentazione di biomassa in un reattore semicontinuo. Conclusioni e possibili sviluppi futuri vengono descritti nella sezione conclusiva della Dissertazione.