Il programma tollerogenico delle cellule soppressorie di origine mieloide dipende dal fattore di trascrizione C/EBPbeta

La crescita tumorale è associata ad una profonda alterazione della mielopoiesi, che porta al reclutamento di cellule immunosoppressive conosciute come cellule soppressorie di origine mieloide (Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs). Analizzando le citochine prodotte da vari tumori sperimentali, e che influenzano la differenziazione mielo-monocitaria, abbiamo trovato che GM-CSF, G-CSF e IL-6 permettono la rapida generazione di MDSC dai precursori presenti nel midollo di topo. Le MDSC derivate in vitro da colture di midollo osseo con la combinazione di citochine GM-CSF+IL-6, possiedono la più forte attività tollerogenica, e sono in grado, dopo trasferimento adottivo in vivo, di limitare l’attivazione dei linfociti T CD8+ secernenti IFN-gamma. Inoltre il trasferimento adottivo di MDSC singeniche, ottenute impiegando le citochine GM-CSF ed IL-6, in topi resi diabetici e trapiantati con insule pancreatiche allogeniche permette l'accettazione del trapianto allogenico a lungo termine e la relativa modificazione dello stato diabetico. Le citochine che inducono MDSC agiscono attraverso una via molecolare comune. L'attività immunoregolatoria sia delle MDSC indotte dal tumore sia di quelle indotte in vitro dal midollo osseo risulta interamente dipendente dal fattore di trascrizione C/EBPbeta, un componente chiave della mielopoiesi di emergenza innescata da stress ed infiammazione. Il trasferimento adottivo di linfociti T CD8+ specifici verso antigeni del tumore garantisce la terapia di tumori stabilizzati solamente nei topi che mancano di C/EBPbeta nel comparto mieloide. Questi dati svelano un ulteriore legame tra infiammazione e cancro e identificano un nuovo bersaglio molecolare per controllare l’immunosoppressione indotta dal tumore.