Modeling the effect of physical activity on postprandial glucose turnover

In soggetti sani, il controllo della glicemia si basa su un complesso sistema di regolazione che permette di mantenere il livello di glucosio nel sangue all'interno di un range ristretto che oscilla attorno al suo valore basale. Ben noti sono i netti benefici offerti dall'attività fisica per la maggior parte degli individui, sia sani che diabetici, come, per esempio, l'aumento della sensibilità insulinica, il miglioramento del controllo glicemico e la riduzione del rischio di mortalità cardiovascolare. Oggigiorno in molti studi è stato dimostrato che, sia in soggetti sani che diabetici, durante lo stato post-assorbitivo vi è un aumento dell'utilizzazione (Rd) e della produzione endogena di glucosio (EGP), mentre in pochissimi studi sono stati analizzati gli effetti dell'attività fisica durante lo stato post-prandiale, sebbene moltissime persone, sane e diabetiche, siano solite praticare attività fisica poche ore dopo un pasto. Fino ad ora, comunque, non sono ancora stati sviluppati né un metodo per la quantificazione dell'effetto dell'attività fisica sulla sensibilità insulinica né un modello che descrivi quantitativamente l'effetto dell'attività fisica sull'utilizzazione del glucosio, soprattutto durante lo stato post-prandiale. Ciò rappresenta un importante gap dal punto di vista conoscitivo soprattutto per soggetti diabetici di tipo 1 in quanto, l'utilizzazione di questa informazione permetterebbe di estendere i range di applicabilità degli algoritmi di controllo oggigiorno utilizzati per la realizzazione del pancreas artificiale anche in queste particolari condizioni sperimentali. Tuttavia, questi metodi devono ovviamente essere sviluppati e testati in soggetti sani prima di poterli validare in soggetti affetti da diabete. In questo lavoro sono stati utilizzati dati provenienti da 12 soggetti sani sottoposti ad un protocollo di triplo tracciante con pasto misto ed una sessione di esercizio fisico di moderata intensità, 2 ore dopo il pasto, della durata di 75 minuti. Al fine di stimare accuratamente ed in maniera continua il turnover post-prandiale del glucosio durante tutto l'esperimento è stata utilizzata la tenica del clamp del rapporto tracciante-tracciato il cui obiettivo consiste nel minimizzare gli errori di stato non stazionario clampando i rapporti tracciante-tracciato ottenuti. Tuttavia, siccome a livello pratico è quasi impossibile realizzare il clamp "perfetto" del rapporto tracciante-tracciato nel plasma, si rende necessario l'impiego di modelli al fine di compensare gli errori di stato non stazionario. A sua volta, l'utilizzo di modelli necessita della stima delle derivate sia dei rapporti tracciante-tracciato che del segnale glicemico e, generalmente, questo problema viene approcciato mediante la tecnica di deconvoluzione regolarizzata. Tuttavia, in un contesto bayesiano, la tecnica di deconvoluzione regolarizzata standard assume implicitamente che l'informazione sulla regolarità del segnale incognito in ingresso possa essere descritta a priori mediante un processo di rumore bianco stazionario plurintegrato ma tuttavia, a causa dell'esercizio fisico, i segnali utilizzati presentano forti non stazionarietà. Al fine di tener conto dell'effetto di non stazionarietà introdotto dall'esercizio fisico, questo problema è stato approcciato utilizzando un metodo di deconvoluzione stocastica migliorata. Infine, nei risultati così ottenuti, è stato possibile osservare, durante l'attività fisica, un forte aumento dell'EGP, probabilmente dovuto ad una contemporanea riduzione dell'insulina ed un aumento della concentrazione di glucagone nel plasma, mentre vi è una riduzione della concentrazione di glucosio con il raggiungimento di un plateau da parte di Rd, che potrebbe essere associato ad un aumento dell'utilizzazione del glucosio mediante meccanismi insulino-dipendenti ed indipendenti. Al fine di poter quantificare l'effetto dell'esercizio fisico sulla sensibilità insulinica (SI), ossia la capacità dell'insulina di stimolare l'utilizzazione del glucosio ed inibirne la produzione endogena, è stato sviluppato un metodo, basato sui flussi post-prandiali di glucosio, per stimare tale effetto sulla sensibilità insulinica totale e valutarne il relativo contributo esercitato sulla sensibilità insulinica epatica e tessutale. Tale metodo prevede di stimare due valori di SI: uno sfruttando solo i dati delle prime 2 ore dopo il pasto, ossia in assenza di attività fisica, e l'altro sfruttando i dati dell'intero esperimento, ossia in presenza di attività fisica. I risultati ottenuti hanno dimostrato un aumento di circa il 75% della sensibilità insulinica totale dovuto all'effetto esercitato dall'attività fisica e che questo effetto era principalmente associato ad un aumento della sensibilità insulinica tessutale. Questi risultati, inoltre, sono stati validati calcolando un indice di sensibilità insulinica applicando sempre lo stesso razionale, ossia in assenza e presenza di attività fisica, basato su una formula integrale precedentemente pubblicata che utilizza dati di glucosio ed insulina plasmatica. Gli indici di sensibilità insulinica ottenuti con i due metodi si sono dimostrati fortemente correlati tra loro, validando così il nuovo indice proposto di sensibilità insulinica basato sui flussi post-prandiali di glucosio. Questi risultati sono stati inoltre implementati nel simulatore UVA/Padova del diabete di tipo 1 (T1DM) al fine di poter individuare una strategia di ottimizzazione della terapia insulinica durante i trials clinici per la realizzazione del pancreas artificiale in cui fosse prevista una sessione di esercizio fisico. Con questo studio di simulazione è stato possibile dimostrare che, al fine di prevenire fenomeni di ipoglicemia, un qualsiasi algoritmo di controllo trarrebbe beneficio dal conoscere in anticipo eventuali sessioni di attività fisica futura e, in caso di una mancanza di informazioni a priori sulla terapia standard paziente-specifica, è stata proposta una strategia ottima di riduzione di infusione di insulina basale durante l'attività fisica che si è rivelata essere sicura ed efficace durante gli studi di simulazione. Il metodo proposto per la quantificazione dell'effetto dell'esercizio fisico sulla sensibilità insulinica, tuttavia, non permette di discriminare il contributo dell'esercizio fisico sull'utilizzazione insulino-indipendente del glucosio. Per questo motivo, al fine di caratterizzare l'effetto dell'esercizio fisico sull'utilizzazione del glucosio insulino-dipendente ed -indipendente, è stato sviluppato un modello matematico per quantificare l'effetto dell'esercizio fisico sulla cinetica del glucosio. Sono stati sviluppati ed implementati una serie di modelli di diversa complessità e la selezione del modello ottimo è stata affrontata confrontando le prestazioni dei modelli sulla base di criteri standard (capacità di descrivere i dati, precisione della stima dei parametri, parsimonia, casualità dei residui). Infine i modelli proposti hanno dimostrato di descrivere correttamente i dati sperimentali e di permettere un'interpretazione fisiologica dei parametri stimati caratterizzanti la quantificazione dell'effetto dell'esercizio fisico sulla cinetica del glucosio.