Dissecting TAZ biology: mechanisms and regulations

Il tema centrale di questa tesi è TAZ, un co-attivatore trascrizionale che – insieme al suo omologo YAP – funge da trasduttore della Hippo pathway nei mammiferi. Dal primo anno di dottorato, ho partecipato allo studio della funzione e la regolazione di TAZ nelle cellule staminali del tumore al seno. I risultati ottenuti dimostrano che TAZ è un determinante molecolare della capacità di auto- rinnovamento (self-renewal) e delle proprietà tumorigeniche di cellule di tumore mammario. La maggioranza dei tumori di alto grado istologico (che contengono un numero elevato di cellule staminali tumorali) esprimono livelli di TAZ più alti rispetto al tessuto sano della ghiandola mammaria e ai tumori di basso grado istologico. Gli esperimenti descritti nella prima parte di questa tesi dimostrano che TAZ è stabilizzato – a livello di proteina – in cellule epiteliali che hanno subito una trasformazione mesenchimale, o hanno perso la polarità apico-basale tipica delle cellule epiteliali. Infatti, in cellule epiteliali polarizzate Scribble, un determinante basolaterale, attiva le chinasi della Hippo pathway ed inibisce TAZ; in cellule depolarizzate (come molte cellule nei carcinomi maligni) questo meccanismo è inattivo e TAZ si accumula. Come la stabilizzazione di TAZ modifichi le cellule per trasformarle in cellule staminali tumorali è oggetto di studi attualmente in corso. Parte di questi risultati è stata pubblicata in (Cordenonsi et al., 2011). Durante l’ultimo anno, ho collaborato ad un secondo progetto, dedicato alla regolazione di TAZ da parte di Wnt/β-catenina (Azzolin et al., 2012). I segnali Wnt attivano TAZ insieme a β-catenina. Ciò è dovuto al fatto che, in assenza di Wnt, β- catenina fosforilata porta TAZ al proteasoma; la stimolazione con Wnt determina quindi la stabilizzazione parallela di β-catenina e TAZ. Gli esperimenti qui presentati dimostrano che β-catenina inibisce l’attività biologica di TAZ in assenza di Wnt, e che la stabilizzazione di TAZ ha un ruolo funzionale nelle risposte biologiche (sia fisiologiche che patologiche) ai segnali Wnt.