Signaling cellulare dell'angiotesina II mediato dai recettori AT2: Relazione con la regolazione del tono vascolare e con il rimodellamento cardiovascolare. Studio nel modello sperimentale della sindrome di Bartter/Gitelman

L'Ang II media le sue azioni biologiche attraverso il legame a due distinti recettori legati alla membrana cellulare, i recettori AT1 ed i recettori AT2 (De Gasparo et al, 2000). La maggior parte delle azioni biologiche dell'Angiotensina II, compresa la contrazione della cellula muscolare liscia vascolare, la crescita e l'infiammazione, sono mediate attraverso il legame con i recettori AT1. Evidenze recenti indicano che il recettore AT2 controbilancia questi effetti inducendo vasodilatazione, inibendo la crescita cellulare e l'infiammazione e mediando effetti antiipertrofici ed antiapoptotici (De Gasparo et al, 2000; Volpe et al, 2003; Stoll et al, 2001; Zhou et al, 2008; Yamamoto et al, 2008). L'effetto vasodilatante mediato dai recettori AT2 (Tsutsumi et al, 1999; Carey et al, 2001; Carey et al, 2000) è mediato dal sistema bradichinina/NO/cGMP, mentre la sua azione antirimodellamento è mediata dalla attivazione di fosfatasi che defosforilano la ERK1/2 (Fischer et al, 1998). Il blocco dei recettori AT1 con bloccanti dei recettori AT1 dell'Angiotensina II fa aumentare notevolmente la concentrazione plasmatica di Ang II che si rende così disponibile per lo stimolo dei recettori AT2 e questa azione, peraltro, potrebbe contribuire alla loro attività antiipertensiva. Una condizione clinica sovrapponibile a quella indotta dal blocco cronico del recettore AT1 si verifica nelle Sindromi di Bartter e Gitelman, malattie genetiche caratterizzate da ipokalemia, deplezione di sodio, attivazione del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS), con aumentati livelli plasmatici di Ang II e aldosterone, ma normo-ipotensione, ridotte resistenze periferiche ed iporesponsività agli agenti pressori (Calò et al, 2000). Negli studi effettuati su questi pazienti dal nostro gruppo di lavoro, si è dimostrato che il signaling a breve termine dell'Ang II via recettori AT1 è ridotto (Calò et al, 2003; Calò et al, 2001; Calò et al, 2004; Pagnin et al, 2004; Calò et al, 2005; Calò et al, 2005; Pagnin et al, 2005; Davis et al, 2006; Semplicini et al, 2006). La ridotta sensibilità agli effetti dell'Ang II mediati da questi recettori nei pazienti con Sindrome di Bartter e Gitelman, li rende un modello sperimentale umano ideale per la valutazione dei meccanismi cellulari e molecolari mediati dai recettori AT2. Lo scopo dei nostri studi è stato quello di utilizzare questo modello per poter studiare il segnale mediato dai recettori AT2, prendendo in considerazione inizialmente la via a lungo termine mediata dall'Ang II, analizzando il processo di infiammazione, direttamente collegato allo stress ossidativo e il conseguente processo di rimodellamento cardiovascolare. Una condizione clinica sovrapponibile a quella indotta dal blocco cronico del recettore AT1 si verifica nelle Sindromi di Bartter e Gitelman, malattie genetiche caratterizzate da ipokalemia, deplezione di sodio, attivazione del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS), con aumentati livelli plasmatici di Ang II e aldosterone, ma normo-ipotensione, ridotte resistenze periferiche ed iporesponsività agli agenti pressori (Calò et al, 2000). Negli studi effettuati su questi pazienti dal nostro gruppo di lavoro, si è dimostrato che il signaling a breve termine dell'Ang II via recettori AT1 è ridotto (Calò et al, 2003; Calò et al, 2001; Calò et al, 2004; Pagnin et al, 2004; Calò et al, 2005; Calò et al, 2005; Pagnin et al, 2005; Davis et al, 2006; Semplicini et al, 2006). La ridotta sensibilità agli effetti dell'Ang II mediati da questi recettori nei pazienti con Sindrome di Bartter e Gitelman, li rende un modello sperimentale umano ideale per la valutazione dei meccanismi cellulari e molecolari mediati dai recettori AT2.