FATTORI GENETICI DELLâ OSPITE REGOLANO LA PROGRESSIONE DI FIBROSI DEL FEGATO IN PAZIENTI CON EPATITE CRONICA C (CHC)

Lâ infezione cronica da virus dellâ epatite C (HCV) rappresenta una delle principali cause di malattia cronica del fegato, cirrosi ed epatocarcinoma nei paesi occidentali1. La malattia del fegato presente nei portatori cronici HCV comprende diversi gradi dâ infiammazione e di progressione della fibrosi che, in circa il 30% dei casi è in grado di evolvere verso le forme avanzate . à noto che la velocità e il tasso di progressione della malattia epatica sono estremamente variabili e in base a questi parametri sono stati definiti diversi pattern di progressione: rapida, intermedia, lenta e non progressione con sviluppo di cirrosi che va da pochi anni a molti decenni2. Tuttavia, i meccanismi patogenetici alla base del danno epatico causato da HCV non sono ancora del tutto stati chiariti. Diversi studi, longitudinali e trasversali hanno evidenziato che nell'infezione cronica da HCV (CHC), i meccanismi alla base della patogenesi e del tasso di progressione della malattia epatica sono influenzati sia da fattori genetici che epigenetici. à emerso infatti che il fenotipo clinico di pazienti HCV non trattati è influenzato principalmente da parametri ambientali e dell'ospite mentre i fattori virali, quali genotipo e livelli di viremia, sembrano avere un ruolo marginale3-4. In particolare è stato dimostrato che l'alcol e le coinfezioni virali con i virus dell'epatite B (HBV) e dell' immunodeficienza umana (HIV-1) sono associate ad un' aumento della progressione di fibrosi e ad un maggiore sviluppo di complicanze dello stadio finale della malattia5-6. Fino a pochi anni fa, i parametri clinici e metabolici considerati maggiormente associati ad una rapida progressione della malattia del fegato erano lâ età al tempo dell'infezione7, il sesso maschile8, l'immunosoppressione, e la presenza di sindromi metaboliche e/o diabete di tipo II 9-10.Tuttavia, tale approccio è da considerarsi limitativo in quanto la fibrosi epatica sembra essere il risultato di un processo dinamico nel quale diversi fattori genetici interagiscono con fattori ambientali. Per questo motivo, negli ultimi anni l'attenzione si è focalizzata sullo studio di fattori genetici dell'ospite che sembrano avere un impatto notevole nella storia naturale delle malattie epatiche tra cui anche la CHC. In particolare è sorto uno speciale interesse per l'identificazione di geni dell'ospite coinvolti nel meccanismo della fibrogenesi. Sono stati pubblicati numerosi studi nei quali è evidenziata un'associazione di alcuni polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) con la progressione della fibrosi in pazienti con CHC. Tuttavia, i risultati ottenuti da questi studi sono risultati spesso contraddittori in quanto derivati da un ridotto numero di pazienti o non sono stati confermati in serie indipendenti. In uno studio di scansione genomica condotto da. Huang et al.13, gli autori hanno identificato una â signatureâ di sette polimorfismi, definita â cirrhosis risk scoreâ (CRS), la quale è associata allo sviluppo di cirrosi in pazienti con CHC. Lo studio di Huang et al. indica che un alto CRS è associato alla presenza di cirrosi nei pazienti con CHC, tuttavia finâ ora non è stato condotto nessuno studio longitudinale per testare il valore prognostico del CRS nella progressione della fibrosi nel tempo. Scopo di questo progetto di dottorato è stato quello di valutare longitudinalmente i polimorfismi del CRS e altri ad essi correlati nella progressione della fibrosi epatica in pazienti con epatite cronica da HCV con fibrosi epatica lieve o minima alla prima biopsia. A tal scopo sono stati arruolati 271 pazienti che alla biopsia iniziale presentavano stadi di fibrosi F0 (n=104), F1 (n=101), o F2(n=59) e che, per tutto il periodo intercorso tra le due biopsie di almeno 60 mesi (media 108.5±), non erano stati trattati. Il DNA genomico di ogni paziente è stato isolato da sangue intero e sono stati simultaneamente amplificati, mediante PCR multipla i sette polimorfismi del CRS più un marcatore per il sesso. Il genotipo di ogni paziente è stato individuato mediante una saggio di ligazione oligonucleotidica utilizzando la tecnologia Luminex ® TM system. Ogni profilo genetico emerso dallâ analisi è stato inserito in un software chiamato â Risk Calculatorâ il quale ha fornito per ogni paziente un indice di rischio per la cirrosi calcolato usando lâ algoritmo originale elaborato da Celera ( Huang et al). Durante il periodo di osservazione il 24.4% dei nostri pazienti non ha mostrato progressione istologica mentre il 75.6% è progredito di almeno uno stadio METAVIR. Di questi il 45% presenta una progressione di almeno due stadi METAVIR e il 10.3% una progressione maggiore di due stadi. Sono poi state confrontate le medie del CRS di pazienti progressori con quelle di pazienti non progressori evidenziando una differenza statisticamente significativa tra le due categorie (P=0.005). Questa differenza diventa maggiormente significativa paragonando pazienti progressori e non progressori aventi stadio F0 alla prima biopsia (P=0.002). Ciò nonostante la media del CRS non è associata con il grado di progressione della fibrosi. Dai nostri dati è emerso che il rischio relativo di sviluppare fibrosi cresce con lâ aumentare del valore del CRS. Tuttavia questa associazione è significativa nei maschi ma non nelle femmine e diventa molto evidente nei pazienti maschi con F0 alla prima biopsia e alto CRS (odds ratio 16.5 intervallo di confidenza al 95% 1.6 â 166; P=0.02). Lâ analisi multivariata comprendente altri fattori come età al tempo dellâ infezione, età alla prima biopsia, sesso, intervallo tra le due biopsie, conferma lâ associazione significativa dellâ indice CRS con la progressione della fibrosi. Inoltre, il valore predittivo del test è stato valutato e confermato anche in un gruppo di 49 pazienti con assunzione significativa di alcol giornaliera (> 30mg/ die). In conclusione i nostri dati mostrano come i fattori genetici che costituiscono il CRS sembrano poter predire la progressione della fibrosi in maschi con malattia epatica cronica iniziale o minima. Questo test quindi potrebbe essere usato come parametro per una valutazione predittiva della progressione di fibrosi ed essere utile al clinico per decidere il trattamento di un paziente.