Le podocitopatie: analisi di varianti genetiche in forme familiari e sporadiche

Background e scopo. I recenti avanzamenti delle metodologie nel campo della biologia molecolare hanno condotto all’identificazione di un numero crescente di geni associati alle glomerulopatie proteinuriche, ponendo al centro dell’attenzione il podocita e aprendo nuove prospettive nella conoscenza dei meccanismi patogenetici delle podocitopatie. Le podocitopatie rappresentano una condizione complessa, caratterizzata da un’ampia eterogeneità, pur essendo le manifestazioni cliniche relativamente omogenee. Sebbene lo sviluppo della glomerulopatia che determina la proteinuria non sia unicamente spiegato dalla presenza di un’anomalia genetica, una diagnosi di malattia genetica può risultare l’elemento di svolta nella definizione di un percorso terapeutico mirato (evitando farmaci inutili e potenzialmente dannose, come gli immunosoppressori) e di una prognosi anche a lungo termine (rischio di progressione ad insufficienza renale, probabilità di recidiva sul trapianto, necessità di terapie mirate post-trapianto, opportunità di eseguire un trapianto da donatore vivente). Pazienti e metodi. In 40 bambini con podocitopatia sporadica o familiare, abbiamo eseguito un’analisi delle varianti genetiche sia tramite sequenziamento diretto dei geni più frequentemente associati alle podocitopatie (NPHS2, WT1, PLCE1, NPHS1) sia mediante Next Generation Sequencing, utilizzando una piattaforma comprendente 45 geni. Inoltre, sono state analizzate retrospettivamente e in senso prospettico le caratteristiche cliniche, il quadro istopatologico e l’outcome. Risultati. Un’alterazione genomica è stata riscontrata in 20/40 pazienti (50%): 6/40 bambini (15%) presentavano un’alterazione del gene NPHS2 (associata in tutti i casi a quadro istologico di glomerulosclerosi focale e segmentale - FSGS); in 4/6 casi, la variazione di sequenza riscontrata era nuova. 11 pazienti (27.5%) presentavano una mutazione di WT1 (con istologia di FSGS in 6 e di sclerosi mesangiale diffusa – DMS - in 5); in 4/11 casi, la variazione di sequenza era nuova. 3 bambini presentavano delle nuove variazioni di sequenza del gene PLCE1 (con quadro istologico di FSGS in 2 e DMS in 1). Le alterazioni riscontrate si sono rivelate patogenetiche in 18/20 pazienti. L’analisi genetica è stata estesa ai genitori in 12/20 casi. Conclusioni. L’elevata frequenza di mutazioni nella nostra casistica di bambini affetti da podocitopatia conferma la rilevanza dei difetti genetici nella patogenesi della podocitopatie, per cui un corretto iter diagnostico non può non prevedere uno screening genetico, almeno per i geni più frequentemente associati a proteinuria e sindrome nefrosica (in particolare, NPHS2, WT1 e PLCE1). Nella pratica clinica, la definizione eziologica della diagnosi permette un accurato work up del paziente (con ricadute dirette sulle scelte terapeutiche e la formulazione prognostica) e, di conseguenza, l’ottimizzazione delle risorse sanitarie.