Analisi del profilo di sicurezza dei farmaci e degli effetti dei provvedimenti regolatori attraverso la banca dati del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF)

Le ricerche svolte hanno riguardato la valutazione della sicurezza dei farmaci mediante lo sviluppo di indagini sulle reazioni avverse ai farmaci (ADR) e sull’influenza di provvedimenti regolatori e di altri eventi esterni sul tasso delle segnalazioni spontanee delle ADR. Tali indagini sono state svolte utilizzando le segnalazioni spontanee delle ADR presenti nella banca dati del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF) dal Gennaio 1990 a tutt’oggi. Le reazioni avverse da farmaci coinvolgono tutti gli organi e tessuti, ma le reazioni che coinvolgono il fegato possono essere particolarmente gravi e rappresentare una delle principali cause di preoccupazione nei medici prescrittori e nei pazienti utilizzatori. Il danno epatico è una complicanza potenziale di tutti i farmaci, il fegato infatti, per le sue caratteristiche anatomiche e fisiologiche, rappresenta uno dei principali organi bersaglio della tossicità da farmaci. Nello studio sono state analizzate le schede di segnalazione di sospetta reazione avversa da farmaci (ADR) inserite in un database interregionale da gennaio 1990 a maggio 2005 e provenienti da Veneto, Provincia autonoma di Trento, Lombardia, Emilia-Romagna, Sicilia e Friuli Venezia-Giulia. L’associazione tra danno epatico e farmaci è stata analizzata attraverso il metodo caso non caso, dove i casi erano rappresentati dalla segnalazioni di reazioni avverse epatiche (codificate secondo la WHO-ADR’s Terminology, System-organ Class 0700) mentre i non-casi (controlli) erano rappresentati da tutte le altre segnalazioni di ADR presenti nella banca dati. La frequenza dell’associazione tra ADR epatiche e farmaci sospetti è stata calcolata mediante il “Reporting Odds Ratio” (ROR) con intervallo di confidenza al 95%, come misura di disproporzionalità. A maggio 2005 il database conteneva 35.767 segnalazioni di ADR, di cui sono state escluse 11,829 schede con relazione di causalità dubbia o non classificabile (criteri OMS). Delle 23.938 segnalazioni, 1.069 erano relative a danni epatici (casi) e 22.869 non-casi. La percentuale delle segnalazioni gravi in tutta la banca dati era del 40% circa. In riferimento ai casi di ADR epatiche, circa il 74% di esse erano classificabili come gravi. Le classi di farmaci con il maggior numero di casi sono risultate gli inibitori dell’HMG CoA-reduttasi, seguiti dagli antiaggreganti piastrinici, FANS e macrolidi. In conclusione le reazioni avverse epatiche sono un importante limite di molti farmaci ampiamente usati nella pratica clinica. Nei pazienti che assumono farmaci di cui è nota l’epatotossicità sarebbe bene controllare gli enzimi epatici una volta al mese per i primi sei mesi di trattamento. Così come sarebbe utile, in generale, una migliore conoscenza dell’epidemiologia e dei meccanismi delle reazioni avverse epatiche con l’obiettivo di ridurle. La sottosegnalazione e la segnalazione selettiva sono le limitazioni principali di un sistema di farmacovigilanza basato sulla segnalazione spontanea. Anche l’eccessiva segnalazione indotta da eventi esterni può compromettere l’individuazione dei segnali a causa dell’incremento del rumore di fondo. Lo scopo dello studio è stato quello di esaminare la possibile influenza di provvedimenti regolatori e di altri eventi esterni sul tasso di segnalazione spontanea delle ADR in Italia, analizzando 4 situazioni occorse negli ultimi dieci anni: tosse da ACE inibitori, statine e rabdomiolisi, nimesulide ed epatotossicità, COXIB e danno cardiovascolare. I nostri risultati confermano che per gli ACE inibitori: nel biennio 1998-1999 è stato osservato un incremento di circa 5 volte nel tasso di segnalazione di tosse da ACE inibitori, a seguito della limitazione della rimborsabilità dei sartani ai soli casi di intolleranza agli ACE inibitori. Statine: dopo il caso della cerivastatina nel 2001 il tasso di segnalazione di ADR muscolo-scheletriche subì un incremento di oltre 4 volte, il 60% di tutte le segnalazioni prodotte in quell’anno, con una riduzione progressiva negli anni successivi. Nimesulide: si è osservato un incremento nella segnalazioni di ADR epatiche a seguito del ritiro del farmaco dal mercato svedese e spagnolo nel 2002. COXIB: nel periodo 2000-2004 non si è osservata nessuna modifica importante nel tasso di segnalazione delle ADR cardiovascolari. Dopo il ritiro del rofecoxib nel settembre 2004, sia il tasso di segnalazione delle ADR sia i consumi dei COXIB sono calati notevolmente nel 2005. I nostri dati suggeriscono che la segnalazione spontanea può essere influenzata in varie maniere da eventi esterni. Ciò rende necessaria l’adozione di interventi volti ad aumentare la consapevolezza di medici e pazienti sull’utilità e i limiti dei sistemi spontanei farmacovigilanza. Infine, è stato analizzato il profilo di sicurezza della ticlopidina sulla base del database di segnalazione spontanea del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza usando il metodo caso/non caso. I nostri dati suggeriscono che le reazioni ematologiche sono risultate le più segnalate, seguite dalle reazioni epatobiliari e gastrointestinali. Il numero di segnalazioni di ADR gravi, particolarmente quelle di tipo ematologico, sono risultate numericamente elevate così come le reazioni ad esito fatale a carico della ticlpoidina confermano che il profilo di sicurezza di questo medicinale è molto variabile e complesso.