A Mixed-Effect Multinomial Markov-Chain Model for Describing Sleep Architecture in Insomniac Patients

La riduzione della qualità del sonno compromette considerevolmente il benessere psico-fisico del corpo umano ed è un disturbo comune ad un’ampia fetta della popolazione mondiale. La qualità del sonno notturno è determinata dalla sua struttura interna, ossia il percorso attraverso diverse condizioni fisiologiche dell’individuo nella notte. Tale struttura, chiamata ‘architettura del sonno’, può essere espressa attraverso diversi stadi (veglia, stadi 1 e 2 del sonno leggero, sonno profondo e sonno REM) e le transizioni tra di essi durante la notte, e può essere modificata da farmaci preposti al trattamento dell’insonnia. La sequenza di stadi del sonno, oggettivamente determinabili ogni 30 secondi attraverso polisonnografia, costituisce il cosiddetto ‘segnale PSG’ e può essere vista come una successione finita di dati categoriali nominali (cioè, non ordinati). Nel contesto della modellistica degli effetti farmacologici (farmacodinamica, PD) e delle correlazioni tra esposizione al farmaco (farmacocinetica, PK) ed effetti farmacologici, l’analisi di dati categoriali nominali policotomi è stata esplorata solo recentemente. L’interesse su di essa è cresciuto fortemente, anche perchè molti altri dati farmacodinamici provenienti da studi clinici fatti per sviluppare nuovi farmaci condividono le stesse caratteristiche. La modellistica PK-PD di dati categoriali richiede metodologie specifiche. Quando i dati sono nominali policotomi, l’approccio più interessante è l’utilizzo di modelli ad effetti misti a catena di Markov non omogenea, i cui parametri sono legati all’evolversi delle probabilità di transizione tra i diversi stati della catena al variare della variabile indipendente. Questi modelli però hanno presentato fin’ora molti aspetti specifici che in letteratura sono stati sviscerati solo parzialmente. Questa tesi è dedicata all’introduzione delle funzioni logistiche multinomiali come funzioni link in grado di descrivere le probabilità di transizione nelle catene di Markov con più di due stati. Precedentemente invece, erano state utilizzate funzioni logistiche binarie. Nella tesi viene quindi implementato e validato un nuovo modello dell’architettura del sonno, facendo uso di dati PSG ottenuti da uno studio clinico in soggetti con diagnosi di insonnia primaria, ai quali era stato somministrato placebo. La stima parametrica viene effettuata tramite massimizzazione della verosomiglianza approssimata con metodo di Laplace, utilizzando NONMEM VI. La validazione del modello avviene tramite tecniche consolidate, come l’ispezione dei goodness-of-fit plot, il bootstrap ed il simplified posterior predicitve check. Nel prosieguo della tesi il nuovo modello multinomiale a catena di Markov viene ulteriormente sviluppato fondendo i punti di forza di altri modelli esistenti nell’ambito considerato, ed aggiungendo nuovi elementi. I predittori delle funzioni logit multinomiali, la parametrizzazione del modello, la rilevanza di transizioni e stadi diversi, la descrizione della variabilità interindividuale sono i principali ambiti di analisi. Il modello finale viene validato internamente attraverso simplified posterior predictive check e due altri metodi diagnostici basati su simulazione Monte Carlo: il visual predictive check, implementato non solo sulle frequenze degli stadi (come fatto in letteratura), ma anche sulle frequenze delle transizioni nel corso della notte; ed il visual estimation check, introdotto qui per la prima volta nel contesto della modellistica PK-PD ad effetti misti. Questo strumento ha l’obiettivo di validare la capacità di stimare i parametri del modello in modo preciso ed accurato attraverso una descrizione grafica dell’accuratezza e della precisione nella stima delle probabilità di transizione nel corso della notte. I tre strumenti diagnostici mostrano una buona performance nel descrivere e riprodurre i dati, per quanto riguarda il modello multinomiale a catena di Markov sviluppato, e nel produrre stime robuste dei parametri del modello, per quanto concerne il metodo di stima adottato. Il modello finale viene validato anche esternamente, con dati ottenuti da un nuovo studio clinico in pazienti con condizioni uguali a quelle dei pazienti dello studio originale. La validazione viene effettuata valutando principalmente i valori minimizzati della funzione obiettivo ed i nuovi simplified posterior predictive check. I suoi risultati mostrano che il nuovo modello proposto è in grado di descrivere adeguatamente anche i nuovi dati. Nell’ultima parte della tesi, il processo di stepwise covariate modeling viene usato allo scopo di scegliere la forma strutturale appropriata di un modello del secondo stadio in cui gli effetti di età, indice di massa corporea e sesso vengono integrati nel modello base. La significatività statistica di tali effetti viene quindi calcolata sulla popolazione originaria di soggetti insonni, insieme all’entità degli effetti stessi. Gli innovativi ed interessanti risultati di questa analisi mostrano come ciascuna covariata influenza alcune probabilità di transizione del modello multinomiale a catena di Markov, durante specifici intervalli della notte.