DYNAMICS OF PANCREATIC BETA CELLS: Evidence for Beta Cell Turnover and Attempted Regeneration in Diabetes from Sources of Beta Cells other than Beta Cell Replication in Rats, Monkeys, and Humans

L’interesse verso una potenziale rigenerazione della massa beta cellulare è in aumento poiché un difetto della stessa caratterizza sia il diabete di tipo 1 che quello di tipo 2. In questo contesto un’analisi quantitativa del turnover beta cellulare diviene essenziale per comprendere la varietà dei meccanismi che lo regolano. Per esempio, la massa beta cellulare si adatta all’obesità? Si preserva con l'età? Come si espande nell’infanzia? In collaborazione con il Larry Hillblom Islet Research at David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles, è stato sviluppato un modello dinamico per la stima del turnover beta cellulare. Assumendo un comportamento omogeneo delle beta cellule in termini di turnover, il modello riesce a descrivere la massa beta cellulare come il bilancio tra la formazione e la morte di beta cellule. Le beta cellule si formano o dalla duplicazione di beta cellule esistenti o da altre sorgenti (abbreviate con OSB, dall’inglese Other Sources of Beta cells) e muoiono principalmente per apoptosi. Dal momento che tutti i parametri del modello possono essere determinati ad eccezione di OSB, dal modello si determina questa quantità incognita. Le componenti del turnover beta cellulare, ovvero la formazione di nuove beta cellule (duplicazione di beta cellule esistenti sommata a OSB) e l’apoptosi, sono state impiegate nello sviluppo di un modello di popolazione per la stima dell’età e dell’aspettativa di vita medie di una beta cellula. Il modello risultante è una variazione della classica equazione di McKendrick-von Foerster e descrive le beta cellule come una popolazione di cellule che differiscono l’una dall’altra per la loro età. Gli innovativi risultati che emergono dall’applicazione dei modelli a specie differenti, ovvero ratti, scimmie e individui sono: 1) c’è turnover beta cellulare nei ratti, nelle scimmie e negli individui non diabetici in età adulta; 2) la formazione ed il mantenimento della massa beta cellulare dipendono maggiormente da OSB; 3) la formazione di nuove beta cellule da parte di OSB aumenta in modo sostanziale a fronte di un incremento di apoptosi nei ratti di tipo HIP, modello animale del diabete di tipo 2, rallentando in questo modo il declino della massa beta cellulare. In contrasto, il turnover beta cellulare è ridotto nelle scimmie di tipo STZ (ovvero scimmie trattate con streptozotocin), modello animale del diabete di tipo 1, rispetto alle scimmie non diabetiche di controllo. Inoltre la formazione di nuove beta cellule nelle scimmie di tipo STZ è dovuta in gran parte a OSB. 4) La duplicazione di beta cellule esistenti è il meccanismo primario che regola l’espansione della massa beta cellulare nell’infanzia, mentre in età adulta OSB è responsabile del mantenimento della massa beta cellulare a fronte di un incremento dell’apoptosi; 5) la massa ed il turnover beta cellulari aumentano in risposta all’obesità negli individui; 6) le stime ottenute per l’età media di una beta cellula (1-2 mesi nei ratti, 2-5 mesi nelle scimmie e 6 mesi-2 anni negli individui) e per la sua aspettativa di vita media (1-3 mesi nei ratti, 2-5 mesi nelle scimmie e 6 mesi-2 anni negli individui) sono potenzialmente compatibili con la rigenerazione endogena della massa beta cellulare nel diabete, qualora fosse possibile alterare il turnover beta cellulare in modo terapeutico. I modelli presentati forniscono per la prima volta informazioni sulla presenza di sorgenti di beta cellule diverse dalla duplicazione di beta cellule e stime dell’età e dell’aspettativa di vita medie di una beta cellula nei ratti, nelle scimmie e negli individui. I risultati ottenuti hanno un impatto dal punto di vista clinico considerando che: a) l’origine delle beta cellule è causa di accesi dibattiti: alcuni ricercatori suggeriscono come origine principale la duplicazione delle beta cellule esistenti, altri la formazione di nuove beta cellule da svariate sorgenti diverse dalla duplicazione beta cellulare; b) il ripristino del controllo glicemico sia nel diabete di tipo 1 sia in quello di tipo 2 attraverso una rigenerazione interna potrebbe essere una potenziale strategia alternativa al trapianto di pancreas, dati il numero insufficiente di pancreas disponibili per il trapianto e i rischi di una prolungata terapia immunosoppressiva; c) l’unico approccio sperimentale che consente di identificare le sorgenti di nuove beta cellule diverse dalla duplicazione beta cellulare è la cell-lineage tracing, non disponibile negli studi clinici. In aggiunta i risultati incoraggiano: a) studi futuri sul turnover beta cellulare nei pazienti diabetici; b) lo sviluppo di esperimenti ad hoc atti ad identificare OSB; c) la messa a punto di esperimenti e modelli matematici in grado di stabilire le modalità ed i tempi richiesti per la rigenerazione endogena della massa beta cellulare.