Role of TGFbeta and mutant-p53 in metastasis control

I ligandi della famiglia TGFbeta agiscono come oncosoppressori nei primi stadi della tumorigenesi, ma paradossalmente sono mutati in fattori prometastatici nei tumori avanzati. La natura molecolare di questo cambiamento rimane enigmatica. In questo lavoro presentiamo il funzionamento di una via di segnale mai caratterizzata attraverso cui TGFbeta stimola la migrazione cellulare, l’invasione tumorale e la metastasi. Abbiamo scoperto che TGFbeta, assieme a p53 mutante e ad un’attivazione aberrante di Ras, è richiesto per l’assemblamento di un complesso biochimico p53-mutante/Smad, che lega p63, antagonizzando la sua attività anti-metastatica. Questo fenomeno non si osserva con nessuno dei tre fattori singolarmente. In vitro, p53 mutante è richiesta per permettere una migrazione cellulare indotta da TGFbeta e p63 è epistatica a questo effetto. Meccanicisticamente, le proteine Smad fanno da ponte tra p53 mutante e p63, consentendo alla prima di bloccare il dominio di interazione al DNA della seconda, inibendo in questo modo l’attivazione trascrizionale dei geni bersaglio. In vivo, la perdita di p53 mutante, o l’acquisto di p63, disattivano la diffusione metastatica promossa da TGFbeta. Dall’altra parte, l’inibizione di p63 trasforma cellule non invasive in invasive. Per mezzo di analisi del trascrittoma, validazione funzionale e clinica abbiamo scoperto due nuovi geni soppressori delle metastasi che agiscono a valle di questa cascata di eventi e che sono associati a rischio di metastasi in una significativa coorte di pazienti con cancro alla mammella. Sommati, questi risultati supportano un modello in cui la combinazione di due lesioni oncogeniche frequenti, p53 mutante e Ras, selezionate negli stadi precoci dei tumori per promuovere la sopravvivenza e la crescita, favoriscano uno scenario con una particolare tendenza alla metastasi. Questo tratto può essere sfruttato successivamente durante la progressione tumorale per indurre un comportamento metastatico, una volta che le cellule entrano in contatto con alti livelli di TGFbeta prodotto autonomamente o dall’ambiente circostante.