Functional analysis of EFHC1, a gene involved in Juvenile Myoclonic Epilepsy, in Drosophila

Mutazioni nel gene EFHC1, che codifica per una proteina in grado di legarsi ai microtubuli, sono state correlate con l’insorgenza dell’Epilessia Mioclonica Giovanile (JME). Il gene EFHC1 è stato proposto come regolatore della divisione cellulare attraverso il controllo dell’organizzazione del fuso mitotico e come modulatore della migrazione dei neuroblasti nella corteccia cerebrale. Per comprendere in vivo la funzione del gene EFHC1 abbiamo generato il mutante knock-out per il gene omologo Defhc1 in Drosophila. Le sinapsi di giunzioni neuromuscolari (NMJ) di larve mutanti per Defhc1 mostrano un maggior numero di bottoni satellite e l’aumento del rilascio spontaneo di neurotrasmettitore. Esperimenti in vitro hanno dimostrato che la proteina Defhc1 si lega ai microtubuli e che in vivo colocalizza con i microtubuli sinaptici e assonali. In seguito all’eliminazione di Defhc1 dalle terminazioni sinaptiche è stata osservata una diminuzione del numero di loops formati dai microtubuli, la cui presenza è correlata con il blocco della divisione dei bottoni sinaptici, suggerendo che il gene Defhc1 possa essere un regolatore negativo della divisione dei bottoni sinaptici. Questi risultati suggeriscono che Defhc1, attraverso una fine regolazione della dinamicità dei microtubuli del citoscheletro, agisca da inibitore della crescita delle terminazioni sinaptiche tramite e che la JME dipendente da mutazione di EFHC1 potrebbe dipendere da un aumento del rilascio spontaneo di neurotrasmettitore conseguente all’eccessiva crescita sinaptica.