Statistical Approaches in Genome-Wide Association Studies

Lo Studio di Associazione Genome-Wide, GWAS, tipicamente comprende centinaia di migliaia di polimorfismi a singolo nucleotide, SNPs, genotipizzati per pochi campioni. L'obiettivo di tale studio consiste nell'individuare le regioni cruciali SNPs e prevedere gli esiti di una variabile risposta. Dal momento che il numero di predittori è di gran lunga superiore al numero di campioni, non è possibile condurre l'analisi dei dati con metodi statistici classici. GWAS attuali, i metodi negli maggiormente utilizzati si basano sull'analisi a marcatore unico, che valuta indipendentemente l'associazione di ogni SNP con i tratti complessi. A causa della bassa potenza dell'analisi a marcatore unico nel rilevamento delle associazioni reali, l'analisi simultanea ha recentemente ottenuto più attenzione. I recenti metodi per l'analisi simultanea nel multidimensionale hanno una limitazione sulla disparità tra il numero di predittori e il numero di campioni. Pertanto, è necessario ridurre la dimensionalità dell'insieme di SNPs. Questa tesi fornisce una panoramica dell'analisi a marcatore singolo e dell'analisi simultanea, focalizzandosi su metodi Bayesiani. Vengono discussi i limiti di tali approcci in relazione ai GWAS, con riferimento alla letteratura recente e utilizzando studi di simulazione. Per superare tali problemi, si è cercato di ridurre la dimensione dell'insieme di SNPs con una tecnica a proiezione casuale. Poiché questo approccio non comporta miglioramenti nella accuratezza predittiva del modello, viene quindi proposto un approccio in due fasi, che risulta essere un metodo ibrido di analisi singola e simultanea. Tale approccio, completamente Bayesiano, seleziona gli SNPs più promettenti nella prima fase valutando l'impatto di ogni marcatore indipendentemente. Nella seconda fase, viene sviluppato un modello gerarchico Bayesiano per analizzare contemporaneamente l'impatto degli indicatori selezionati. Il modello che considera i campioni correlati pone una priori locale-globale ristretta sugli effetti dei marcatori. Tale prior riduce a zero gli effetti piccoli, mentre mantiene gli effetti più grandi relativamente grandi. Le priori specificate sugli effetti dei marcatori sono rappresentazioni gerarchiche della distribuzione Pareto doppia; queste a priori migliorano le prestazioni predittive del modello. Infine, nella tesi vengono riportati i risultati dell'analisi su dati reali di SNP basate sullo studio a marcatore singolo e sul nuovo approccio a due stadi.