Type 1 diabetes patient decision-making modeling for the in silico assessment of insulin treatment scenarios

Nella terapia del diabete di tipo 1 viene somministrata insulina esogena per compensare l'assenza di secrezione di insulina da parte della beta cellule del pancreas. Per mantenere la glicemia ad un livello normale (70-180 mg/dl), i soggetti diabetici di tipo 1 devono accuratamente regolare le proprie dosi di insulina. A questo scopo, essi necessitano ogni giorno di misurare frequentemente la loro glicemia e prendere numerose decisioni terapeutiche, per esempio per calcolare le dosi di insulina e carboidrati necessarie a controbilanciare livelli glicemici rispettivamente elevati e bassi. La sicurezza e l'efficacia di terapie insuliniche per il diabete di tipo 1 sono comunemente valutate in trial clinici, i quali solitamente necessitano di tempi e costi elevati e presentano limiti di bassa numerosità e breve durata, con conseguente ridotta probabilità di osservare situazioni rare seppur rischiose, come ad esempio l'ipoglicemia severa. Queste limitazioni posso essere superate mediante trial clinici simulati, cioè basati su simulazioni al computer, che permettono di testare terapie basate su dispositivi medici in un vasto numero di soggetti, per un lungo periodo, in condizioni riproducibili, a costi limitati e senza comportare alcun rischio per i pazienti reali. Un popolare strumento per svolgere trial clinici simulati nell'ambito del diabete di tipo 1 è il simulatore UVA/Padova-T1D, un modello che descrive le dinamiche di glucosio, insulina e glucagone nei soggetti diabetici di tipo 1. Tuttavia, al fine di testare terapie insuliniche in uno scenario realistico, il simulatore UVA/Padova-T1D non è da solo sufficiente in quanto necessaria la descrizione matematica di altre componenti fondamentali, come il dispositivo utilizzato per il monitoraggio del glucosio e il comportamento del paziente nel prendere le decisioni terapeutiche. Lo scopo di questa tesi è la progettazione di un modello matematico del paziente diabetico di tipo 1 e delle decisioni terapeutiche che esso prende, utilizzabile per una completa valutazione in simulazione di terapie insuliniche. In particolare, nella prima parte della tesi vengono sviluppati i tre sottomodelli che il simulatore UVA/Padova-T1D necessita (come complemento) per raggiungere tale scopo. Nello specifico, vengono sviluppati un modello del dispositivo pungidito per il monitoraggio della glicemia (SMBG), un modello del sensore minimamente invasivo per il monitoraggio a tempo continuo della glicemia (CGM) e un modello del comportamento del paziente nel regolare le somministrazioni di carboidrati e insulina a seconda delle misure SMBG e/o CGM. I parametri di questi modelli sono fittati su dati reali o derivati da studi di letteratura. Il modello complessivo, chiamato in seguito modello decisionale del diabete di tipo 1 (T1D-DM), può essere impiegato per molti esperimenti simulati. Per dimostrare la sua utilità, nella seconda parte della tesi il modello T1D-DM viene impiegato per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'uso "nonadjunctive" del sensore CGM, cioè l'uso delle misure CGM per prendere decisioni terapeutiche senza la necessità di confermarne le letture mediante misure SMBG raccolte con dispositivi pungidito. Questa specifica applicazione è attualmente di grande interesse scientifico e industriale nella comunità della ricerca sulle tecnologie per il diabete poiché, finché non ne viene dimostrata la sicurezza, l'uso "nonadjunctive" del CGM non può essere approvato dalle agenzie regolatorie statunitensi, come la Food and Drug Administration. La tesi è organizzata in sei capitoli. Nel capitolo 1, dopo aver introdotto la terapia del diabete di tipo 1, viene discussa l'importanza dei trial clinici simulati, sia in generale sia in maniera specifica per la valutazione dell'uso "nonadjunctive" del sensore CGM. In seguito, vengono brevemente introdotte alcune tecniche di simulazione allo stato dell'arte discutendone i problemi aperti. Lo scopo della tesi è illustrato alla fine del capitolo. Nel capitolo 2 vengono analizzate nel dettaglio le limitazioni degli approcci allo stato dell'arte per la valutazione di terapie insuliniche. In particolare, viene dimostrato che un metodo di simulazione recentemente proposto per riprodurre in simulazione scenari terapeutici della vita reale presenta un dominio di validità limitato a piccole variazioni della dose basale di insulina, suggerendo la necessità di sviluppare tecniche più sofisticate come quella proposta in questa tesi. Nel capitolo 3 viene presentato il nostro metodo di simulazione basato sul modello T1D-DM. Questo modello consente di simulare, in uno scenario che riproduce la vita reale, i profili glicemici di soggetti diabetici di tipo 1 che utilizzano dispositivi SMBG e/o CGM a supporto delle decisioni terapeutiche. Il modello T1D-DM è composto da quattro componenti: A) il simulatore UVA/Padova-T1D, B) un modello dei dispositivi per il monitoraggio del glucosio, C) un modello del comportamento del paziente nel prendere le decisioni terapeutiche e D) un modello della pompa per l'infusione di insulina. Per quanto riguarda B), due modelli dell'errore delle misure SMBG sono derivati utilizzando misure raccolte con due popolari dispositivi SMBG (lo One Touch Ultra 2 e il Bayer Contour Next). Utilizzando un metodo recentemente pubblicato che prende in considerazione le componenti principali dell'errore del sensore, viene derivato un modello delle misure CGM sulla base di dati raccolti con un sensore CGM allo stato dell'arte (Dexcom G5 Mobile). Per quanto concerne C), viene progettato un modello del comportamento del paziente nel prendere le decisioni terapeutiche sulla base di misure SMBG e/o CGM, come la somministrazione di boli di insulina e trattamenti per l'ipoglicemia, al fine di simulare terapie basate su i) SMBG, ii) uso del CGM a supporto dell'SMBG (uso "adjunctive") o iii) uso "nonadjunctive" del CGM. Per riprodurre uno scenario realistico, il modello include componenti che descrivono gli errori comunemente commessi dai pazienti reali, come per esempio gli errori nella stima della quantità di carboidrati contenuti nel pasto e ritardi/anticipi nella somministrazione delle dosi di insulina. Nei capitoli 4 e 5 vengono progettati due trial clinici simulati basati sul modello T1D-DM per valutare l'uso "nonadjunctive" del sensore CGM. Nel primo trial, l'uso "nonadjunctive" del sensore CGM è confrontato con l'uso dell'SMBG e l'uso "adjunctive" del CGM in 100 soggetti virtuali per un periodo di due settimane. I risultati dimostrano che l'uso del CGM (sia "adjunctive", sia "nonadjunctive") migliora significativamente il controllo glicemico rispetto all'uso dell'SMBG, mentre non si osservano differenze significative tra l'uso "adjunctive" e "nonadjunctive" del sensore CGM. Questo risultato suggerisce che il CGM è pronto per sostituire l'SMBG nel trattamento del diabete di tipo 1. Nel secondo trial, viene valutato come le soglie impostabili per le allerte ipo/iperglicemiche del sensore CGM influenzano le performance dell'uso "nonadjunctive" del CGM. I risultati dimostrano che l'uso "nonadjunctive" del sensore CGM consente di ridurre il tempo in ipoglicemia per qualsiasi impostazione delle allerte, mentre il tempo in iperglicemia viene significativamente peggiorato dall'uso "nonadjunctive" del sensore CGM, rispetto all'SMBG, quando la soglia dell'allerta di iperglicemia è impostata ad un valore maggiore o uguale a 350 mg/dl. Infine i risultati principali del lavoro svolto in questa tesi, nonché le possibili applicazioni e i margini di miglioramento sono riassunti nel capitolo 6.