Valutazione del ruolo delle cellule progenitrici epatiche e del microambiente cellulare e molecolare nel processo di rigenerazione e carcinogenesi epatica

La rigenerazione epatica, processo fisiologico indispensabile per la normale omeostasi del fegato, è l’evento finale di un complesso processo che implica l’interazione di diversi tipi cellulari e segnali molecolari che compongono il microambiente del fegato. Tra i segnali molecolari hanno un ruolo fondamentale gli ormoni steroidei sessuali e le molecole infiammatorie. Lo scopo di questa ricerca è stato quello di valutare in un modello murino di danno epatico acuto (indotto con CCl4) e cronico (indotto con DEN) le alterazioni molecolari e cellulari in animali di sesso maschile e di sesso femminile. È stata inoltre testata la Monocrotalina, un alcoloide che blocca la proliferazione degli epatociti. Negli animali trattati si è osservato un tasso di mortalità significativamente superiore rispetto ai non trattati, un quadro istologico più compromesso ed una maggiore attivazione delle cellule stellate, mentre non sono state riscontrate differenze significative circa l’attivazione delle cellule progenitrici epatiche. Valutando la differenza della risposta tra sesso maschile e femminile, il presente studio ha rilevato un significativo dimorfismo che riguarda prevalentemente il tipo ed il grado della risposta infiammatoria suscitata dal danno indotto con il medesimo agente tossico. Nei topi di sesso femminile sembra esserci una predominanza di citochine di tipo Th1 (rappresentate dall’IFNγ), mentre nei fegati degli animali di sesso maschile predomina l’infiammazione di tipo Th2 (rappresentata da IL-4). È stato quindi evidenziato che gli animali dei due sessi rispondono attivando due vie di infiammazione diverse per lo stesso stimolo nocivo. Inoltre nei fegati degli animali di sesso maschile è stata riscontrata una sovra-regolazione del TNFα che secondo una recente ipotesi sembra essere indotto dalla stimolazione dei recettori degli androgeni presenti sulle cellule di Kupffer. La produzione massiva di TNFα potrebbe spiegare la risoluzione più lenta del danno epatico negli animali di sesso maschile e al contempo l’elevato numero di cellule macrofagiche presenti nell’animale maschio. Dal presente studio è quindi emerso che in corso di rigenerazione epatica il microambiente epatico gioca un ruolo fondamentale ed in particolare è emersa l’importanza della componente ormonale e infiammatoria e della loro interazione nell’intero processo. Il ruolo che gli ormoni sessuali possono svolgere nel modulare la risposta infiammatoria e quindi la capacità rigenerativa può essere di fondamentale importanza per la valutazione clinica e terapeutica di diverse patologie infiammatorie che presentano dimorfismo sessuale.