Strategie innovative per la diagnosi precoce, la terapia ed il follow-up del cancro dell'esofago

Introduzione Il cancro dell'esofago rappresenta la settima causa di morte nell'uomo per neoplasia nel mondo. Nei paesi occidentali, l'adenocarcinoma dell'esofago è la neoplasia solida con il maggior tasso di incremento annuo (superiore anche a quello del melanoma) e negli ultimi anni ha rappresentato il 40% delle neoplasie esofagee diagnosticate/trattate presso il Centro Regionale per le Malattie dell'Esofago di Padova. A ciò si aggiunge che il carcinoma dell'esofago e del cardias è spesso diagnosticato in fase avanzata ed ha tuttora una prognosi infausta; la sopravvivenza globale a 5 anni risulta del 10-16%. Per tali motivi la ricerca svolta durante il triennio di Dottorato si è focalizzata su tre aspetti: 1) innanzitutto abbiamo analizzato l'impatto dell'estensione della linfoadenectomia e l'efficacia di una dettagliata analisi anatomopatologica del pezzo operatorio resecato in pazienti sottoposti a trattamento chemio-radioterapico neoadiuvante seguito dall'intervento di esofagectomia. Il ruolo della linfoadenectomia, infatti, è un tema molto dibattuto in campo internazionale. 2) In secondo luogo, la ricerca si è focalizzata sull'analisi del timing della chirurgia dopo trattamento neoadiuvante. Con questo studio si è voluto valutare se l'intervallo tra terapia neoadiuvante e chirurgia potesse in qualche modo influenzare i risultati a breve termine (morbilità e mortalità postoperatoria) e la prognosi a distanza. In questo ambito non sono presenti articoli per quanto riguarda il cancro dell'esofago, mentre sono presenti in letteratura articoli riguardanti altri tipi di neoplasie, quali il cancro del colon-retto. 3) Come terzo aspetto abbiamo analizzato il pattern delle recidive, dopo chirurgia per cancro dell'esofago toracico e del cardias, e l'intervallo di insorgenza delle stesse dal momento dell'intervento, allo scopo di ottimizzare il follow-up clinico e strumentale. PRINCIPALI OBIETTIVI RAGGIUNTI Primo studio: l'impatto della linfoadenectomia nel trattamento chirurgico Sono stati considerati i pazienti con cancro epidermoide dell'esofago toracico e cardias valutati presso il nostro centro tra il 1992 ed il 2007. I pazienti che non presentavano metastasi a distanza venivano considerati portatori di una neoplasia localmente avanzata quando c'era evidenza di un coinvolgimento a tutto spessore dell'esofago (cT3) o un'infiltrazione delle strutture anatomiche adiacenti (cT4) o un coinvolgimento lifonodale (N1 or M1lym) e quindi sono stati avviati ad un trattamento chemio-radioterapico neoadiuvante. Sono stati esclusi i pazienti che, al momento dell'intervento presentavano mestastasi sistemiche o hanno avuto una resezione incompleta (R1-R2). Analisi anatomo-patologica Le sezioni ottenute dal pezzo operatorio resecato, includendo i linfonodi, sono state rivalutate. Il numero medio di blocchi paraffinati analizzati sono stati 36.3 per paziente (IQR 22-63). Per ogni paziente le caratteristiche istologiche sono state analizzate separatamente da due anatomopatologici. Lo stadio patologico è stato classificato secondo l'AJCC System (i.e. pTNM). Dopo trattamento neoadiuvante, qualora non si sia più riscontrato un residuo neoplastico nel pezzo operatorio, la risposta patologica è stata definita completa, con stadio pT0 N0 M0 (pCR). In tutti i casi di regressione dovuta alla terapia neoadiuvante è stata classificata applicando lo score proposto da Mandard (tumor regression grade; TRG): il TRG1 rappresenta fibrosi all'interno della parete esofagea senza cellule tumorali residue (pCR); il TRG2 rappresenta rare cellule tumorali all'interno della componente di fibrosi; il TRG3 rappresenta un aumento della componente cellulare tumorale, ma la fibrosi risulta ancora predominante. Il TRG4 rappresenta una maggior componente di cellule tumorali rispetto alla componente di fibrosi; e il TRG5 rappresenta una completa assenza di caratteristiche di regressione. RISULTATI Caratteristiche dei pazienti e del tumore Sono entrati nello studio 176 pazienti con un'età  mediana di 60.6 anni (IQR 54.1-66.5). Il numero di linfonodi asportati per paziente è stato di 17. La maggioranza dei pazienti aveva tumore residuo nell'esofago resecato (60.2%). In più, tumore residuo fu repertato sia nell'esofago che in almeno un linfonodo nel 27.3% dei pazienti. Settanta pazienti (39.8%) presentavano una completa regressione tumorale (TRG1) nella sede primitiva del tumore, 27 (15.3%) presentavano TRG2, 31 (17.6%) TRG3, 42 (23.9%) TRG4, e 6 (3.4%) TRG5. E' stata osservata una significativa associazione tra il TRG e lo stadio ypT (p<0.0001). Prendendo in considerazione lo stadio ypN, la percentuale di pazienti con stadio ypN0 è risultata essere significativamente maggiore nei gruppi TRG1 e TRG2-3, rispetto ai gruppi TRG4-5. (p=0.01) Sopravvivenza La mortalità  perioperatoria è stata del 4% (7/176). La soppravvivenza a 5 anni è stata del 43.4%. La sopravvvivenza a 5 anni è stata del 62% nel gruppo con pCR, paragonata al 45.4% nel guppo di pazienti senza coinvolgimento linfonodale (ypT1-4N0) e del 19.4% nei pazienti con metastasi linfonodali (pT1-4N1). (p=0.0005) Un significativo miglioramento nella sopravvivienza si è osservato (p=0.003) confrontando le classi TRG1-2 con le classi TRG3-5 con una sopravvivenza a 5 anni di 54.3% e 28%, rispettivamente. In più abbiamo analizzato l'associazione tra il numero totale dei linfonodi asportati e la sopravvivenza usando un modello di regressione di Cox con una sola variabile esplicativa (il numero totale di linfonodi asportato come variabile continua). Il modello ha dimostrato che è presente una riduzione significativa del rischio di morte all'aumentare del numero di linfonodi asportati. Recidiva di tumore e pattern della recidiva La prevalenza di recidiva loco-regionale è significativamente inferiore nei pazienti con pCR (22.2%) rispetto ai pazienti con stadio ypT1-4N0 (53.3%) e stadio ypT1-4N1 (77.7%), p=0.001. Parallelamente, pazienti con un miglior TRG hanno avuto una minor incidenza di metastasi locoregionali. (p=0.001) Quando abbiano analizzato l'incidenza di recidiva loco-regionale nelle classi TRG, e le classi TRG1-2 sono state confrontate con le classi TRG3-5, la percentuale è stata del 35.1% versus 75.7% (p=0.001). Fattori prognostici L'analisi univariata ha identificato cinque fattori associati a una miglior prognosi: lo stadio ypT (p=0.004), lo stadio ypN (p=0.0001), il numero di linfonodi rimossi (p=0.03), il numero di linfonodi metastatici (p=0.0007) e la classificazione TRG (p=0.003). Per quanto riguarda l'analisi multivariata i risultati sono stati i seguenti: lo stadio ypN (p<0.0001, OR 2.38) è risultato essere il più forte fattore prognostico favorevole, seguito dal numero totale dei linfonodi rimossi (p=0.002, OR 0.97), modellato come variabile continua, e la classificazione TGR (p=0.05, OR 1.48). Secondo studio: può l'intervallo tra terapia neoadiuvante e chirurgia influenzare la prognosi? La popolazione analizzata è stata selezionata tra tutti i pazienti sottoposti ad intervento chirurgico di esofagectomia dopo terapia neoadiuvante per cancro epidermoide, tra il 1998 ed il 2007. I pazienti che hanno completato il trattamento neoadiuvante e poi sono stati sottoposti a chirurgia sono stati analizzati e divisi dapprima in tre gruppi in base alla lunghezza dell'intervallo tra la terapia neoadiuvante e la chirurgia: Gruppo 1 ≤ 30 giorni (n=17); Gruppo 2, 31-60 giorni (n=83); Gruppo 3, 61-90 giorni (n=29). Successivamente, per rendere i gruppi più omogenei, i pazienti sono stati divisi in due gruppi usando la mediana della lunghezza dell'intervallo come cut-off (46 giorni): Gruppo A, ≤ 46 giorni (n=66); Gruppo B, > 46 giorni (n=63). Analisi dei risultati e delle caratteristiche anatomo-patologiche Tutti gli atti operatori sono stati valutati da un unico chirurgo dello staff e le difficoltà  tecniche relative alla dissezione chirurgica sono stata classificate nel seguente modo: Grado 1 = normali piani periesofagei di dissezione; Grado 2 = presenza di fibrosi periesofagea; Grado 3 = presenza di densa fibrosi periesofagea; Grado 4 = fibrosi periesofagea difficilmente dissecabile con il bisturi a lama; Grado X = presenza di infiltrato tumorale periesofageo. Lo stadio anatomo-patologico è stato classificato secondo il sistema AJCC (i.e. pTNM). RISULTATI La popolazione dello studio è composta da 129 pazienti (99 maschi; 30 femmine) con un'età  mediana di 60.4 anni (IQR 54.3-66.6). Al momento dell'intervento, 9 (7%) pazienti presentavano un tumore non resecabile e pertanto l'esofagectomia non è stata eseguita e 14 (10.9%) pazienti hanno avuto una resezione incompleta (R1-2). Perciò, una resezione completa fu ottenuta in 106 pazienti. Prima parte dell'analisi I tre gruppi non differivano significativamente in termini di sesso, età  indice di Karnofsky (performance status), comorbilità , rischio anestesiologico (ASA), regime chemioradioterapico neoadiuvante, tossicità  legata al trattamento e classificazione TNM clinica. Il tipo di resezione è stato simile nei tre gruppi (p=0.25). La difficoltà  della resezione chirurgica, la morbilità  postoperatoria (6/17, 35.3% nel Gruppo 1, 35/83 42.2% nel gruppo 2 e 13/29, 44.8% nel gruppo 3; p=0.81) e la mortalità (2/83, 2.4% nel Gruppo 2 e 3/29, 10.3% nel Gruppo 3; p=0.11) sono risultate simili. Una pCR è stata documentata in 33/106 pazienti (31.1%), similmente distribuiti nei tre gruppi. Il numero dei linfonodi rimossi per paziente e lo stadio patologico sono stati simili nei tre gruppi. Il follow-up mediano è stato di 26.7 mesi (IQR 12.9-51). La sopravvivenza a 5 anni è stata del 38.2%. Paragonando i tre gruppi la sopravvivenza a 5 anni è stata dello 0% nel Gruppo 1, del 43.1% nel Gruppo 2 e del 35.9% nel Gruppo 3 (p=0.13). I pazienti con resezione completa (n=106) sono stati considerati separatamente: la sopravvivenza a 5 anni è stata del 46.6%, e non sono emerse differenze nei tre gruppi. Una recidiva di qualsiasi tipo, loco-regionale o sistemica, è stata registrata ad un intervallo mediano di 12 mesi (IQR 5-19) in 40 dei 106 (37.7%) pazienti, dei quali 7 (50%) nel Gruppo 1, 28 (40.6%) nel Gruppo 2 e 5 (21.7%) nel Gruppo 3 (p=0.45). Seconda parte dello studio I due gruppi non differivano significativamente in termini di sesso, età , indice di Karnofsky (performance status), comorbilità , rischio anestesiologico (ASA), regime chemioradioterapico neoadiuvante, tossicità  legata al trattamento e classificazione TNM clinica. Il tipo di resezione è stato simile nei due gruppi, con una resezione completa in 58/66 (87.9%) pazienti nel Gruppo A e in 48/63 (76.2%) pazienti nel Gruppo B. (p=0.17). La difficoltà  della resezione chirurgica, la morbilità  (26/66, 39.4% versus 28/63, 44.4%; p=n.s.) e la mortalità  post-operatoria (1/66, 1.5% versus 4/63, 6.3%; p=n.s.) non sono risultate statisticamente diverse nei due gruppi. Una cPR è stata documentata in 20/58 (34.5%) pazienti nel Gruppo A e 13/48 (27.1%) pazienti nel Gruppo B (p=n.s.). Il numero di linfonodi rimossi per paziente e lo stadio patologico sono risultati simili nei due gruppi. La sopravvivenza a 5 anni è stata del 33.1% nel Gruppo A e 42.7% e nel Gruppo B (p=0.64), considerando i pazienti con una resezione completa separatamente, la sopravvivenza è stata del 37.8% nel Gruppo A e del 56.3% nel Gruppo B (p=0.18). L'intervallo mediano dell'insorgenza di recidiva è stato di 11,5 mesi (6-24) nel gruppo A e 12 mesi (6-24) nel Gruppo B (p=0.83). La prevalenza delle recidive è stata significativamente inferiore (p=0.02) nel Gruppo B (25%) rispetto al Gruppo A (48.3%) Fattori prognostici L'analisi univariata, calcolata sui 106 pazienti con resezione completa ha identificato i seguenti fattori prognostici associati con una miglior sopravvivenza: età  (p=0.005), stadio ypT (p=0.002), stadio ypN (p=0.006), grading del tumore (p=0.03), stadio patologico (p=0.005), pCR (p=0.002), classificazione TRG (p=0.05) e numero di linfonodi rimossi (p=0.02). L'analisi multivariata ha evidenziato i seguenti fattori prognostici indipendenti: la pCR (p=0.003) e stato il più forte fattore prognostico favorevole seguito dall'età  (p=0.007) e dal grading del tumore (p=0.03). Terzo studio: pianificazione del follow-up oncologico in base al rischio individuale di recidiva. Lo studio si basa su un'analisi retrospettiva e nello studio sono stati considerati i pazienti affetti da carcinoma dell'esofago toracico e/o della giunzione esofago-gastrica, sottoposti a resezione chirurgica tra gennaio 1992 e dicembre 2007. Circa un terzo dei pazienti, valutati nello studio, è stato candidato alla chirurgia resettiva dopo essere stato sottoposto a trattamenti neoadiuvanti. Sono stati considerati i pazienti affetti da carcinoma dell'esofago e/o della giunzione esofago-gastrica, con istotipo squamocellulare o adenocarcinomatoso, sottoposti a resezione completa (R0). Sulla base della stadiazione anatomo-patologica del pezzo operatorio, sono stati esclusi dallo studio i pazienti con presenza di metastasi a distanza. La stadiazione anatomopatologica si è basata sulla classificazione AJCC (i.e. pTNM). RISULTATI Il campione è costituito da 734 pazienti. L'età  mediana è di 62.6 anni (IQR 55.2 -69.3). L'istotipo tumorale è il carcinoma squamocellulare in 416 pazienti (56.7%) e l'adenocarcinoma in 318 pazienti (43.3%). 494 pazienti (67.3%) sono stati sottoposti in prima istanza all'intervento chirurgico resettivo, mentre 240 pazienti (32.7%) sono stati sottoposti ad un trattamento neoadiuvante prima della chirurgia resettiva. 237 pazienti (32.3%) hanno eseguito successivamente un trattamento adiuvante. La sopravvivenza complessiva è stata del 44.1% a 5 anni dalla resezione. All'analisi multivariata, solo le variabili stadio TNM patologico di malattia (p<0.0001) e sede della neoplasia (p<0.0001) sono risultate significativamente correlate alla disease-free survival (DFS). Stratificando i pazienti in base alle due variabili che sono risultate significativamente correlate con il DFS, e cioè stadio TNM e sede della neoplasia, si ottengono quattro coorti di pazienti. I pazienti affetti da neoplasia in p stadio precoce + sede inferiore/giunzione esofago-gastrica hanno un DFS significativamente migliore rispetto ai pazienti affetti da neoplasia in stadio precoce + sede superiore/media. La sopravvivenza a 5 anni è rispettivamente del 78% e del 57% (p<0.0001). Anche per quanto riguarda i pazienti affetti da neoplasia in p stadio tardivo, i pazienti con sede della neoplasia toracica inferiore/giunzione esofago-gastrica hanno un DFS significativamente migliore dei pazienti con una neoplasia in sede toracica superiore/media. La sopravvivenza a 5 anni è rispettivamente del 34.1% e del 21.4% (p<0.0001). Timing delle recidive Recidiva neoplastica è stata documentata in 294 dei 734 pazienti operati (40%). La mediana di insorgenza è stata di 12 mesi ( IQR 6 - 18.5). Il 75 % delle recidive si è manifestata entro 18 mesi ed il 90% entro 34 mesi. Caratteristiche della recidiva in base alla sede e allo stadio patologico della neoplasia Le neoplasie del tratto toracico superiore e medio recidivano soprattutto localmente, sia quando la malattia è negli stadi iniziali (61.1% delle recidive sono loco-regionali) sia quando la malattia è negli stadi più avanzati (63.3% delle recidive sono loco-regionali). Le neoplasie del tratto toracico inferiore e della giunzione esofago-gastrica, invece, recidivano soprattutto a distanza, sia quando la malattia è negli stadi iniziali (60.6% delle recidive sono sistemiche) sia quando la malattia è negli stadi tardivi (52.3% delle recidive sono sistemiche). Stima matematica del DFS E' stato stimato un modello di regressione di Cox, per individuare i fattori predittivi indipendenti di DFS; le variabili esplicative incluse sono quelle che presentavano un valore della p inferiore a 0.10 nell'analisi univariata. Tramite il modello, sono state calcolate le stime del DFS per ogni combinazione dei fattori prognostici significativi (stadio TNM patologico e sede della neoplasia primitiva) e da queste è stata ricavata la funzione di distribuzione cumulativa. Stima delle visite in base al modello matematico Il suddetto modello di regressione di Cox è stato utilizzato per pianificare il timing di ogni visita, al fine di ottenere un uguale probabilità  di insorgenza di recidiva ad ogni visita. Sono stati stimati gli intervalli di tempo necessari per programmare 10 visite di controllo entro i primi 60 mesi dall'intervento (come nel follow-up attualmente in uso). In futuro, si provvederà  alla validazione dello schema di follow-up proposto, utilizzandolo nella pratica clinica presso il nostro Centro. In base al timing ottimale dei controlli del follow-up oncologico, sono state, altresì, indicate le indagini cliniche e/o strumentali consigliate ad ogni visita, al fine di ottimizzare le risorse, personalizzandole in base alle caratteristiche del gruppo di pazienti considerato e in base al rischio di sviluppare una recidiva in quel periodo. DISCUSSIONE Diverse importanti considerazioni emergono dal primo studio. Innanzitutto, in contrasto con la sopravvivenza storica a 5 anni, attualmente c'è un notevole trend di miglioramento nella sopravvivenza dei pazienti con neoplasia localmente avanzata del cancro dell'esofago grazie anche all'aumentato utillizzo dei protocolli di terapia neoadiuvante. Secondo, il coinvolgimento linfonodale riveste un ruolo prioritario nel determinare la prognosi. Terzo, il numero di linfonodi rimossi, i quali possono essere asportati solo mediante una più ampia linfoadenectomia, è un fattore prognostico indipendente per la sopravvivenza indicando che una linfoadenectomia estesa migliora la sopravvivenza. E' opportuno interpretare i dati con cautela perchè i bias non possono essere esclusi, ciononostante abbiamo evidenziato che il numero dei linfonodi rimossi è un fattore prognotico indipendente ed è il solo fattore che può essere influenzato dal chirurgo. In tempi in cui la chirurgia resettiva dell'esofago può essere eseguita con un tasso di mortalità  accettabile, maggior enfasi deve essere posta nell'eseguire una procedura oncologicamente adeguata. Anche dal secondo studio emergono interessanti considerazioni. Non è presente in letteratura un'analisi riguardante l'effetto che un diverso intervallo tra il completamento della terapia neoadiuvante e la chirurgia possa avere, come invece è presente per quanto riguarda il cancro del colon-retto. Il nostro lavoro risulta essere il primo che considera questo aspetto nel cancro dell'esofago. Va sottolineato che il tasso di resecabilità  risulta essere analogo nei vari intervalli considerati, suggerendo che i benefici della terapia neoadivante in termini di downstaging del tumore non sono compromessi da un più lungo intervallo. Inoltre, un più lungo intervallo non sembra associato a una peggiore risposta patologica e non varia la difficoltà  di dissezione chirurgica, come pure il tasso di morbilità  e mortalità . Con tutti i limiti di un lavoro retorspettivo, i nostri risultati potrebbero essere una forte spinta per la comunità  chirurgica ed oncologica circa la stesura di un protocollo di studio randomizzato, il quale potrebbe permettere di delineare il miglior timing della chirurgia dopo terapia neoadiuvante. Lo scopo della sorveglianza oncologica è quello di seguirli con regolari controlli clinici e strumentali, in modo da diagnosticare tempestivamente eventuali recidive neoplastiche, complicanze tardive, o l'insorgenza di seconde neoplasie. Peraltro, in letteratura non esiste un protocollo di follow-up accettato in modo unanime per quanto riguarda il cancro dell'esofago. Le considerazioni che possono essere fatte sono le seguenti: il costo della sorveglianza oncologica post-chirurgica è molto elevato e correlato soprattutto alla capacità di ogni visita di controllo di cogliere il maggior numero possibile di recidive. Inoltre, è molto importante programmare le visite di follow-up in modo da diagnosticare precocemente le recidive, al fine di poterle trattare in tempi utili. Il programma di sorveglianza oncologica che viene proposto nel presente studio si differenzia da quelli attualmente in uso presso il nostro Centro e a livello internazionale, in quanto è stato personalizzato al singolo paziente in base al suo specifico rischio di recidiva nel tempo. Tale schema di follow-up fornisce un timing ottimale per le visite di controllo, aumentando la frequenza dei controlli quando il rischio individuale di recidiva è maggiore. Contemporaneamente, questo schema di follow-up consente di ridurre la frequenza dei controlli quando la probabilità  che si verifichi una recidiva è ridotta.