Stratergie di terapia anti-angiogenica con IFN-ALFA in un modello di neoplasia prostatica spontanea

L’interferone alfa (IFN-alfa) è il prototipo delle citochine con effetto anti-angiogenico, di cui sono noti gli effetti terapeutici in numerosi modelli tumorali. Questa azione è stata attribuita principalmente ad effetti indiretti, come l’inibizione della produzione di fattori pro-angiogenici da parte delle cellule tumorali ed anche a effetti diretti di IFN-alfa sulla proliferazione e motilità delle cellule endoteliali. Lo scopo di questo lavoro è stato di investigare quali fossero gli effetti del trattamento con IFN-alfa sul processo angiogenico che viene indotto dalle cellule cancerose durante le prime fasi della progressione tumorale. A tal fine abbiamo utilizzato il modello del topo TRAMP (Transgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate) in cui la cancerogenesi è guidata dall’espressione androgeno-regolata degli antigeni T/t di SV40. Per ottenere una produzione sostenuta di IFN-alfa, i topi TRAMP sono stati inoculati per via intraperitoneale con vettori lentivirali producenti IFN-alfa, e successivamente è seguita la valutazione degli effetti trascrizionali e biologici. La somministrazione di IFN-alfa ha provocato una regolazione in senso positivo di trascritti coinvolti nell’inibizione dell’angiogenesi e della proliferazione cellulare quali GBP-1, IFI16 e CXCL10-11; poiché i livelli di questi trascritti sono stati riscontrati elevati già dalle prime fasi dopo il trattamento, potrebbero essere mediatori degli effetti biologici dell’IFN-alfa. A questi effetti trascrizionali si accompagnano gli effetti sulla vascolatura tumorale, quali la riduzione della densità vascolare intraduttale e l’aumento della maturità dei vasi, associati ad una marcata inibizione della proliferazione delle cellule tumorali, senza peraltro influenzare i livelli di apoptosi. Alla luce di questi risultati abbiamo voluto investigare se anche nel carcinoma prostatico umano ci potessero essere evidenze di espressione di IFN-alfa endogeno. La valutazione immunoistochimica di una serie di tumori prostatici umani ha evidenziato come una parte di questi (15/31) esprimano la proteina GBP-1 e che esiste una correlazione con un’altra proteina indotta da IFN-alfa quale MxA, indicando come in un sottogruppo di pazienti con carcinoma prostatico vi sia una produzione endogena di IFN-alfa. In sintesi, questi risultati indicano che l’IFN-alfa è in grado di inibire il processo angiogenico e la proliferazione cellulare durante le prime fasi della tumorigenesi prostatica. L’espressione di GBP-1 e MxA in campioni clinici potrebbe identificare un sottogruppo di pazienti con peculiari caratteristiche biologiche.