A non compartmental method for functional quantitative imaging with Positron Emission Tomography and irreversible tracers

Negli studi dinamici di Tomografia ad Emissione di Positroni (dall'inglese Positron Emission Tomography, PET) il termine “Analisi Spettrale” (SA) indica un modello tempo-invariante singolo-ingresso/singola-uscita per la descrizione temporale dei dati acquisti dall'esame [Cunningham and Jones, 1993]. Nonostante l'accezione con cui viene comunemente utilizzata all'interno del contesto ingegneristico, SA non fa riferimento ad un'analisi nel dominio delle frequenze quanto, piuttosto, rappresenta un metodo attraverso cui la radioattività misurata durante l'esame PET viene messa in relazione con i processi fisiologici del sistema investigato. Il metodo SA è così chiamato perchè fornisce lo spettro cinetico dell'attità del tracciante nei tessuti, a partire dal quale è possibile derivare una grande varietà di parametri fisiologici relativi al sistema in esame. Come riportato negli studi di Tadokoro (1993), Fujiwara (1996), Richardson (1996), Bertoldo (1998), Hinz (2008), Brooks (2008) e Myers (2012), negli ultimi anni SA è stata ampiamente utilizzata per lo studio dei tessuti cerebrali e non, dimostrando di essere uno strumento adattabile ad una grande varietà di traccianti e processi. Allo stesso tempo SA richiede minime assunzioni per la sua applicazione: differentemente da molti approcci di quantificazione di immagini PET, come la modellistica compartimentale [Godfrey, 1983] o i metodi grafici [Patlak, 1983; Logan et al., 1990], SA può essere applicata ai tessuti omogenei così come ai tessuti eterogenei senza la necessità di ulteriori assunzioni. Questa caratteristica fa della SA uno strumento investigativo altamente informativo specialmente per l'analisi di nuovi traccianti PET in cui le conoscenze a priori risultano limitate. La maggiore criticità della tecnica SA è legata alla sensitività della metodologia alla presenza di rumore nei dati, caratteristica che ne limita l'applicabilità in caso di basso rapporto segnale rumore (SNR) [Turkheimer et al., 1994]. Durante gli anni svariate alternative sono state introdotte per migliorare la robustezza della tecnica alla presenza di rumore. La soluzione di maggior successo è rappresentata dalla rank-shaping spectral analysis (RS) [Turkheimer et al., 2003]. Tuttavia, sebbene sia stato dimostrato come RS rappresenti un preciso e accurato metodo di quantificazione, l'applicabilità della tecnica resta limitata ai soli traccianti con cinetica reversibile. Tale peculiarità costituisce una severa restrizione all'uso della RS se si considera che molti traccianti non rientrano in questa categoria. L'esempio più importante è rappresentato dal [18F]FDG (Fluorodeoxyglucose), il tracciante PET più impiegato al mondo nella ricerca clinica e pratica medica. In questo lavoro viene presentata SAIF (Spectral Analysis with Iterative Filter), un versione filtrata della spectral analysis per la quantificazioni di dati PET ottenuti a partire da traccianti con cinetica irreversibile. SAIF è stata sviluppata per mantenere i principali vantaggi della SA ma allo stesso tempo si propone di offrire una superiore robustezza all'errore di misura. Il contenuto della presente tesi si articola come segue: il capitolo 1 offre una breve introduzione alla tecnica PET e ai principali metodi di quantificazione. Un confronto tra metodi compartimentali e metodi grafici viene presentato in modo da definire le caratteristiche del contesto in cui la tecnica SA si colloca. Il capitolo 2 contiene la formalizzazione matematica della SA. Il metodo standard e le relative versioni filtrate vengono presentante, prestando particolare attenzione agli elementi di novità introdotti dalla tecnica SAIF. Nei capitoli 3 e 4 SAIF viene testata in diversi casi di studio, rispettivamente per esami PET cerebrali e non. Come esempi per la quantificazione dei tessuti cerebrali si presenteranno i casi di applicazione della SAIF ai traccianti L-[1-11C]Leucina e [11C]SCH442416. Relativamente ai tessuti non cerebrali, invece, si prenderanno in considerazione tre casi di interesse: 1) quantificazione di immagini PET ottenuti con tracciante [18F]FDG per lo studio del muscolo scheletrico; 2) quantificazione di immagini PET ottenuti con tracciante [18F]FLT in pazienti oncologici con tumori al seno; 3) quantificazione di immagini PET ottenuti con tracciante [18F]FDG per lo studio dei tessuti polmonari in soggetti sani e in pazienti affetti da sindrome polmonare acuta. Per ogni dataset i risultati ottenuti con il metodo SAIF saranno confrontati con quelli ottenuti da metodi di quantificazione già validati e indicati dalla letteratura come standard di misura. Tali analisi permetteranno di capire le performance della SAIF rispetto al corrente stato dell'arte metodologico. Il capitolo 5 approfondisce il condizionamento della eterogeneità cinetica dei sistemi biologici sulla quantificazione delle immagini PET, analizzando la dipendenza del problema rispetto alla risoluzione spaziale delle immagini e al rumore dei dati. Particolare attenzione verrà riservata a come la metodologia SAIF si approccia al problema. Nel capitolo 6 verrà introdotto SAKE, un'applicazione software sviluppata per implementare i maggiori algoritmi di spectral analysis. Il capitolo 7 propone un'analisi delle criticità degli approcci SA in generale e SAIF in particolare. Verrà discusso come definire il setting applicativo degli algoritmi così come gestire le assunzioni cinetiche dei vari approcci modellistici. In fine verranno presentate le considerazioni complessive dell'intero lavoro, proponendo un riassunto dei punti di forza e debolezza del metodo SAIF. L'appendice della tesi è dedicata ad alcuni lavori addizionali non direttamente collegati all'argomento principale di questa tesi di dottorato, ma di interesse per l'ambito PET. Le ricerche si riferiscono 1) allo sviluppo di metodi voxel-wise per la quantificazione di dati PET ottenuti con tracciante [11C](R)Rolipram, 2) all'uso del metodo non linear mixed effects modelling per la correzione dei metaboliti plasmatici, e 3) alla valutazione della sensitività degli studi recettoriali PET al protocollo sperimentale.