Formule di stima del GFR e composizione della massa corporea: potenzialità e limiti

Premessa Le malattie renali sono in crescente aumento e le previsioni per il futuro in termini di prevalenza, incidenza e costi sanitari sono allarmanti. L'accurata determinazione della funzione renale rappresenta un indispensabile strumento per l'identificazione precoce del danno e della progressione delle malattie renali e per nonchè© per l'adeguamento della posologia di molti farmaci. L'invecchiamento, inoltre, insieme alle modificazioni morfo-funzionali di organi ed apparati, si accompagna anche ad un progressivo declino della funzione renale. La misura della velocitè di filtrazione glomerulare (GFR) è¨ il test piè¹ accurato per evidenziare una disfunzione renale, tuttavia la complessitè dei metodi ed i costi rendono non proponibili tali metodiche nella pratica clinica. Le linee guida internazionali raccomandano l'impiego di formule, generalmente basate sull'impiego della creatinina sierica, per la stima del GFR (eGFR) e la stratificazione del rischio cardiovascolare nei pazienti con malattie renali croniche (Chronic Kidney Disease, CKD) E' noto che le formule di eGFR ' creatinine-based' risultano spesso poco accurate specialmente in determinate categorie di soggetti: anziani, donne, malnutriti, obesi, obesi-sarcopenici. I limiti sono da ricercare nella scarsa sensibilitè della creatinina a segnalare l'iniziale declino del GFR, nella inesatta stima della massa magra in alcune categorie di soggetti e, infine, nei problemi analitici legati alla standardizzazione, non ancora ottimale, del dosaggio della creatininemia. Da alcuni anni crescente interesse ha suscitato l'utilizzo della la Cistatina C come marker endogeno di GFR. Scopo. In questo lavoro sono presentati i risultati di due Studi, il primo prospettico e il secondo trasversale. Studio I (prospettico): lo scopo è¨ stato quello di valutare prospetticamente, in una coorte di anziani sani, le relazioni tra la funzionalitè renale, determinata attraverso l'impiego di due marcatori endogeni come creatininemia e cistatina C e l'applicazione di alcune comuni e meno comuni formule di stima del GFR, e le modificazioni della composizione corporea. Studio II (trasversale): scopo del secondo studio è¨ stato quello di valutare l'impatto della composizione corporea sulla capacitè delle formule di predire l'iniziale declino del GFR in una coorte di soggetti adulti e di valutare possibili regressori in grado di implementare l'accuratezza delle stesse. Inoltre valutare il miglior metodo di indicizzazione del GFR misurato (mGFR). Soggetti e Metodi Sono stati arruolati soggetti anziani (Studio I) e adulti (Studio II) di ambo i sessi previo consenso informato scritto. Entrambi gli Studi hanno ottenuto l'approvazione del Comitato Etico di Verona. I criteri di inclusione ed esclusione sono in sintesi riportate di seguito, Tutti i soggetti sono stati sottoposti a determinazione delle misure antropometriche, della composizione corporea mediante Dual energy X-ray Absorptiometry (DXA), esame di bioimpedenza, esami bioumorali di routine, misura del valore plasmatico di Cistatina C (CyC). Studio I: Sono stati arruolati e seguiti prospetticamente soggetti anziani di ambo i sessi in buone condizioni di salute, non istituzionalizzati e in assenza di patologie croniche debilitanti. Erano esclusi dallo studio soggetti con insufficienza renale (creatininemia >1.4 mg/dl per i maschi, >1.2 mg/dl per le femmine). I parametri antropometrici, la composizione corporea, l'anamnesi alimentare ed esami bioumorali di routine sono stati determinati annualmente per un follow-up mediano di 5 anni. L'eGFR è¨ stato determinato mediante l'applicazione di cinque formule (Cockcroft-Gault, Virga, MDRD, Taylor, Hoek) che utilizzano la creatininemia o la cistatina C come marcatori endogeni di GFR. Studio II: Sono stati arruolati, consecutivamente, soggetti adulti con malattia renale cronica CKD I-II stadio e creatininemia <2mg/dl nel maschio e <1,8mg/dl nella femmina. Tutti i pazienti sono stati sottoposti, inoltre, alla misurazione del filtrato glomerulare (mGFR) con la tecnica della clearance plasmatica dello Ioexolo. L'eGFR è¨ stato ricavato con le stesse formule usate nello Studio I. Risultati Studio I: Lo studio I è¨ stato condotto in una coorte di 91 donne con etè all'inizio dello studio di 71.9 '± 2.4 anni e BMI di 26.34 '± 4.44 Kg/m'² e 62 uomini di etè di 72.5'± 2.29 anni e BMI di 27.01'± 3.39 Kg/ m'². Al termine dei 5 anni di follow-up si è¨ osservata in entrambi i sessi, fatto perè² piè¹ evidente nei maschi, una riduzione della massa magra totale ed appendicolare in assenza di significative modificazioni dello stato nutrizionale. I valori di creatininemia sono risultati ridotti in proporzione maggiore rispetto alla variazione di composizione corporea (variazione percentuale media annua di creatinina e massa magra: -1.4% vs -0.5%, rispettivamente). Al contrario la cistatina C è¨ risultata in aumento in entrambi i sessi. La variazione del valore della cistatina C è¨ risultata indipendente dalla variazione di massa magra ed etè . Soltanto la formula di Hoek (cistatin C-based) rispetto alle altre formule (creatinine-based) analizzate, ha decritto il declino del GFR come atteso nel fisiologico processo di invecchiamento di un soggetto sano Studio II: Lo Studio II è¨ stato condotto in una coorte di 83 soggetti (34 femmine). Il valore della creatininemia risultava (media'±SD) 1.19'±0.39 mg/dL (creatininemia 1.27'±0.39 e 1.08'±0.37, rispettivamente nei maschi e nelle femmine). Il BMI era distribuito uniformemente (circa 30%) per normopeso, sovrappeso e obesitè . Il GFR misurato è¨ risultato in media 73.9'±25.9 ml/min/1.73m2 con range compreso tra 23-137.7 ml/min per 1.73m2. L'accuratezza delle varie formule è¨ stata definita come prevalenza dei soggetti con differenza percentuale tra eGFR e mGFR (100 x [eGFR-mGFR]/mGFR) entro il 15% e 30% del GFR reale. La formula di Virga si mostra leggermente superiore alle altre nella previsione di eGFR <15% del valore reale in una maggiore percentuale di soggetti (52% vs 46% vs 42% vs 35% vs 45%, rispettivamente Vir vs CG vs MDRD vs MCQ vs Tay). Invece sia CG che MDRD risultano superiori alle altre riuscendo a prevedere il valore di eGFR <30% rispetto al reale, nel 80 e 89% dei pazienti, rispettivamente. Utilizzando modelli matematici di regressione lineare multipla è¨ stato possibile dedurre quota di produzione di creatinina individuale (CrPROD in mg/min), determinata attraverso un modello matematico è¨ risultato: Cr-PROD: 0.89'±0.31 mg/min (Cr-PROD: 1.04'±0.28 e 0.67'±.0.21 mg/min, rispettivamente nel sesso maschile e nel sesso femminile). Attraverso l'analisi di regressione lineare a variabili multiple è¨ stato possibile stimare CrPROD essendo nota la LBM ovvero le sole misure antropometriche con le seguenti funzioni: 1) Cr-prod = 0.9821 + 0.03842 * (Lean-app in Kg -25). Intercetta ('±SE) 0.9821'±0.04, coefficiente ('±SE) per (Lean-app in Kg-25) 0.03842; p<0.0001. In altri termini, ad esempio, un soggetto medio con 25 kg di massa magra appendicolare dovrebbe produrre ca. 1mg/min di creatinina pari a circa 1.44 g/die. 2) Cr-PROD = -0.366115 + (0.28081 se maschio) (0.00275 * Circ-addome in cm) + 0.042854 * Circ-braccio (in cm) Sesso maschile: coefficiente('±SE) 0. 280811'±0.04, p<0.0001; Circ-add: coefficiente('±SE) -0.00275'±0.002, p=0.05; Circ-braccio: coefficiente('±SE) 0.042854'±0.008, p<0.0001. Conclusioni Il semplice dosaggio della creatininemia non è¨ in grado di individuare con sufficiente accuratezza lo stadio funzionale CKD in un ampissima quota della popolazione. Questo studio conferma la grande variabilitè e la scarsa accuratezza delle principali formule per la stima del GFR, soprattutto nei pazienti con iniziale decurtazione della funzionale renale, obesitè e sesso femminile. La recente formula di Virga, non ancora validata in ampie casistiche, ha mostrato una buona accuratezza, paragonabile alla formula MDRD, anche per GFR intorno alla normalitè e con buona performance per la predizione di eGFR <15% di errore rispetto al valore reale. La valutazione attraverso misurazioni dirette della LBM e la correzione del GFR per questo dato hanno evidenziato una relazione molto superiore rispetto ai parametri surrogati di composizione corporea, come l'età , il peso, l'altezza. La stima della quota di produzione della creatinina è¨ possibile, sebbene i dati siano ancora preliminari, attraverso semplici e ripetibili determinazioni antropometriche dirette che non richiedono il ricorso a costose tecniche diagnostiche. Nonostante la popolazione esaminata sia esigua, l'ipotesi che l'incertezza nella corretta definizione quantitativa della massa magra, da cui origina la creatinina di ogni soggetto, sia il principale determinante del bias delle formule è¨ stato confermato in questo studio. Sarà necessario verificare con ulteriori studi se l'espansione del numero e della complessitè clinica dei soggetti studiati possa consentire l'elaborazione di un modello matematico piè¹ preciso ed affidabile per la stima del GFR nelle fasi iniziali delle nefropatie.