Frailty multi-state models for the analysis of survival data from multicenter clinical trials

I modelli a rischi proporzionali sono tra i modelli di regressione più conosciuti ed utilizzati in analisi di sopravvivenza. In modelli multi-stato sono una loro generalizzazione che permette di considerare congiuntamente diversi tipi di eventi e le loro interrelazioni, mentre i modelli di tipo frailty introducono effetti casuali per tenere conto di fattori di rischio non osservati, eventualmente in comune tra soggetti appartenenti allo stesso gruppo. L’integrazione dei modelli multi-stato e dei modelli frailty è interessante al fine di controllare l’eterogeneità non osservata in presenza di strutture complesse di eventi, particolarmente interessante nel caso di studi clinici multicentro. In questa tesi proponiamo di incorporare frailty annidati nella funzione di rischio transizione-specifica, quindi sviluppiamo e valutiamo metodi di inferenza sia parametrica che semiparametrica. Studi di simulazione, effettuati grazie a un metodo innovativo per generare dati di sopravvivenza multi-stato dipendenti, mostrano che l’inferenza parametrica è corretta ma estremamente imprecisa, mentre i metodi semiparametrici sono molto competitivi per valutare l’effetto delle covariate. Due casi-studio relativi a studi clinici multicento in oncologia vengono quindi presentati. La natura multi-stato dei modelli permette di studiare l’effetto del trattamento tenendo conto degli eventi intermedi, mentre la presenza di frailty riduce l’effetto di attenuazione dovuto ai gruppi di pazienti. Infine, presentiamo due nuovi strumenti software, uno per stimare modelli frailty parametrici con fino a venti possibili combinazioni di distribuzioni baseline e frailty, e un altro che implementa metodi di inferenza semiparametrica per modelli frailty multilivello, essenziali per stimare i nuovi modelli multi-stato con frailty annidati.