Epigenetic Control of YAP/TAZ-Mediated Transcription

Le cellule tumorali per sostenere l’elevato ritmo di crescita richiamano un maggior numero di fattori trascrizionali e modificatori della cromatina, diventando dipendenti dagli stessi, portando così ad un globale aumento della trascrizione. La “transcriptional addiction” è un tema sempre più emergente nella biologia del cancro, ma ad oggi sia il meccanismo che i fattori coinvolti rimangono sconosciuti. Si è ipotizzato che YAP e TAZ, due cofattori trascrizionali, potessero essere ottimi candidati per mediare queste dipendenze in differenti contesti cellulari. YAP/TAZ ricoprono un ruolo fondamentale nel cancro, prendendo parte nell’iniziazione, progressione ed induzione di metastasi. In questo progetto di ricerca abbiamo identificato un legame fisico e funzionale tra YAP/TAZ e un membro della famiglia delle proteine BET, BRD4. Tramite ChIP-seq abbiamo dimostrato che il già noto legame di YAP/TAZ a siti enhancers media il reclutamento di BRD4 sugli stessi siti e sui promotori dei geni regolati da YAP/TAZ, richiamando l’RNA polimerasi II e permettendo la successiva trascrizione dei geni a valle. La relazione YAP/TAZ-BRD4 conferisce un vantaggio trascrizionale a geni principalmente coinvolti nella proliferazione e nel ciclo cellulare; allo stesso tempo però l’accumulo di BRD4 su queste regioni di cromatina conferisce una certa sensibilità ai target di YAP/TAZ all’azione di inibitori farmacologici delle proteine BET. L’azione inibitoria di queste molecole si è rivelata efficace anche in vivo su modelli di tumore dipendenti da YAP/TAZ e inoltre sulla capacità di sovvertire la resistenza al Vemurafenib in linee cellulari di melanoma. Questi risultati aprono una nuova finestra di opportunità terapeutiche dove i BET-inhibitors usati da soli o in combinazione con farmaci preesistenti possono contrastare l’attività pro-tumorigenica di YAP/TAZ in diversi tessuti.