Synthetic approaches to novel linkers for the bioconjugation of pharmaceutical active compounds

Gli Antibody-Drug Conjugates (ADC) sono tra i farmaci più promettenti per la terapia mirata antitumorale. Gli ADC sfruttano infatti la capacità degli anticorpi monoclonali di indirizzare il trasporto di molecole citotossiche in modo selettivo al sito del tumore, con un miglioramento dell’efficacia della sicurezza del farmaco citotossico. La porzione linker di collegamento tra l’anticorpo e il farmaco è una componente cruciale di ogni ADC: deve essere stabile in plasma ma instabile all’interno della cellula, permettendo il rilascio del farmaco citotossico solo nell’ambiente citoplasmatico ed evitando un rilascio prematuro nella circolazione sanguigna. In questo progetto di tesi sono stati esplorati numerosi aspetti degli ADC. Abbiamo sviluppato il primo ADC coniugato con un acido idrossamico, l’inibitore dell’enzima istone deacetilasi vorinostat, connesso attraverso un linker degradabile dal metabolismo cellulare. Inoltre, il farmaco è meno potente di quelli solitamente usati negli ADC con una ridotta tossicità sistemica. Per quanto riguarda i “self-immolative spacers”, abbiamo sviluppato un nuovo linker ramificato che permette la possibilità di una sintesi modulare dei vari componenti: tale linker è capace di rilasciare un modello di farmaco citotossico mediante la riduzione di un gruppo disolfuro. Inoltre, sono stati effettuati anche studi verso un approccio convergente alla sintesi dei linker. Oltre al lavoro con i bioconiugati, sono stati sintetizzate alcune impurezze della sintesi industriale dell’agonista dei recettori della melatonina Tasimelteon ed è stata sviluppata una nuova sintesi stereoselettiva dell’agonista dei recettori della sfingosina Ozanimod.