Analisi bioinformatica delle modificazioni nel microambiente e delle mutazioni geniche per l’identificazione di nuove strategie farmacologiche nella cura del cancro

Le tecniche di sequenziamento di seconda generazione sono state considerate uno strumento ideale per poter finalmente comprendere la biologia dei processi tumorali, permettendo l’identificazione di nuovi bersagli farmacologici e, in prospettiva, la formulazione di stategie terapeutiche innovative, vincenti e, auspicabilmente, personalizzate. Lo sforzo congiunto di svariati laboratori ha portato alla creazione di consorzi internazionali, quali l’International Cancer Genome Consortium o il The Cancer Genome Atlas, con l’obiettivo di caratterizzare, a livello genetico (DNA, RNA), proteico ed epigenetico, tutti i tipi di cancro e i loro sottotipi. Ora, grazie alla disponibilità dei dati molecolari raccolti da queste iniziative, è possibile studiare, in maniera integrata e sistemica, i meccanismi molecolari alla base dello sviluppo e della progressione tumorale. L’attività di ricerca illustrata in questa tesi ha come scopo l’utilizzo di tecniche computazionali per l’analisi dei dati genomici al fine di investigare la complessa serie di eventi che, innescata da cambiamenti nel microambiente tumorale o da mutazioni in oncogeni, porta alla progressione tumorale. L’approccio computazionale è basato sull’analisi integrata di diversi tipi di dati genomici, ottenuti mediante l’utilizzo di diverse tecnologie e riferiti a vari gradi di informazione genetica, quali DNA, RNA, proteine e modificazioni epigenetiche. Nello specifico, abbiamo analizzato profili di expressione genica di cellule del sistema immunitario, e in particolare di diversi sottotipi di macrofagi tumorali (TAMs), al fine di identificare liste di geni associati alla progressione tumorale promossa dal microambiente. Inoltre, abbiamo integrato dati di RNA-seq, miRNA-seq e modificazioni epigenetiche (ChIP-seq) e dati mutazionali di carcinoma a cellule squamose di testa e collo (HNSCC) derivati da linee cellulari e da pazienti, con lo scopo di decifrare e descrivere attraverso firme molecolari il rapporto tra le mutazioni in oncogeni (come TP53) e i programmi di regolazione genica dei principali fattori di transcrizione (ad esempio Myc) nello sviluppo del cancro. Le firme genomiche identificate in entrambi i contesti sono state, infine, confrontate con i dati molecolari di modelli cellulari di cancro trattati con migliaia di composti, identificando nuove molecole capaci di interferire con i meccanismi molecolari descritti. Complessivamente, questo approccio vuole rappresentare uno schema generale per lo studio dei meccanismi molecolari che promuovono la progressione tumorale al fine di identificare, attraverso l’analisi dei profili genomici, nuovi bersagli molecolari per strategie farmacologiche innovative da adottare nella cura del cancro.