AZIONE NEUROPROTETTIVA DELL’IDROGENO SOLFORATO IN MODELLI SPERIMENTALI DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER.

La malattia di Alzheimer (AD) è una patologia cronica caratterizzata da una progressiva neurodegenerazione associata a declino cognitivo e deficit comportamentali. La genesi dell’Alzheimer ha origine in alcune regioni cerebrali come corteccia e ippocampo, dove presenilina-1 e presenilina-2 (PS-1 e PS-2, componenti del complesso γ-secretasi), e β-secretasi processano la proteina precursore dell'amiloide (APP) generando depositi fibrillari di β-amiloide extra-cellulare (placche di Aβ) e accumuli intra-neuronali composti da proteina tau iperfosforilata. Successivamente si attiva la risposta infiammatoria ed eccitotossica neuronale, disfunzione sinaptica, neurodegenarazione e marcata perdita neuronale causata da morte apoptotica. L’ idrogeno solforato (H2S) è un gas incolore e solubile ed è il terzo gas endogeno con un probabile ruolo protettivo. Le acque delle Terme di Tabiano ne sono particolarmente ricche. L‘H2S può avere un ruolo benefico in patologie del sistema nervoso centrale e periferico. In precedenza è stato dimostrato che la sintesi cerebrale di H2S è notevolmente diminuita nei pazienti con AD, e che i suoi livelli nel plasma sono negativamente correlati con la gravità della malattia. Quindi, lo scopo del nostro lavoro è stato valutare le potenzialità di un trattamento a lungo termine con un donatore di H2S (NaHS) e con acque termali di Tabiano, nel contrastare la progressione dell’Alzheimer e valutare un possibile ruolo di neuroprotezione. Per questo studio sono stati impiegati topi transgenici 3xTg-AD (co-esprimono tre geni umani mutanti, rispettivamente APP, PS1 e proteina tau) e topi wild-type dello stesso ceppo, di 3, 6, 12 mesi di età all’inizio dello studio. In questi modelli abbiamo analizzato le capacità di apprendimento e di memoria, le alterazioni morfologiche del cervello, la cascata amiloide e della proteina tau, l’eccitotossicità nonché le risposte infiammatorie e apoptotiche. Il miglioramento delle prestazioni comportamentali indotto da H2S e dall'acqua termale di Tabiano si associa a ridotti depositi ippocampali di Aβ e livelli inferiori di PS1, fosforilazione di APP e proteina tau, riduzione dei danni morfologici e calo della morte neuronale. Lo stress ossidativo e nitrosativo indotto dall'eccitotossicità è stato neutralizzato dal trattamento con acqua termale di Tabiano, con riduzione dei livelli di MDA e di nitriti nella corteccia cerebrale. Dopo il trattamento, nell'ippocampo si è verificata anche la riduzione dell’attività delle MAPK (JNK, p38 e ERK) aventi un ruolo importante non solo nella fosforilazione della proteina tau, ma anche nell'infiammazione e nell'apoptosi. Coerentemente, l'acqua termale di Tabiano ha inoltre indotto nell’ippocampo una riduzione dei fattori proinfiammatori TNF-α e BAX e un aumento della citochina antiinfiammatoria Bcl-2; essa si è mostrata inoltre altrettanto efficace nell'inibire l'attivazione dell’enzima proapoptotico caspasi-3. Questi promettenti risultati suggeriscono che un appropriato trattamento con un donatore di H2S o acque termali ricche di H2S potrebbe rappresentare un approccio innovativo per rallentare la progressione dell’AD nell’uomo.