UN APPROCCIO MULTIVARIATO PER LO SVILUPPO DI PROCESSO NELLA RICERCA FARMACEUTICA

Lo scopo di questa tesi è quello di sfruttare i vantaggi di un approccio chemiometrico, i.e. integrazione ed applicazione di tecniche di analisi multivariata dei dati, per rispondere a problemi o quesiti inerenti lo sviluppo del processo di produzione di un prodotto farmaceutico (scale-up farmaceutico). Il progetto è nell'ambito dell'"Apprendistato in Alta Formazione", cofinanziato dalla regione Emilia Romagna, e realizzato da Chiesi Farmaceutici S.p.A. in collaborazione con l’Università di Modena e Reggio Emilia. Chiesi Farmaceutici è un’azienda orientata alla ricerca e allo sviluppo di prodotti farmaceutici innovativi in diverse aree terapeutiche, quali malattie respiratorie, cardiovascolari, muscolo-scheletriche e malattie rare. In particolare per i disturbi delle vie polmonari, Chiesi ha sviluppato tecnologie di somministrazione di prodotti e dispositivi in grado di assicurare un efficace distribuzione dei principi attivi nei polmoni. Questo studio verte sulle forme farmaceutiche quali le polveri inalatorie, in combinazione a dispositivi di inalazione (dry powder inhaler DPI). La tesi si è sviluppata principalmente in due ambiti. La prima parte di questo studio ha avuto come obiettivo quello di investigare le correlazioni tra le proprietà fisiche dei bulk di polvere e le performance dei test in-vitro eseguiti sui dispositivi inalatori, al fine di creare modelli per la predizione delle performance DPI. Campioni di polvere relativi a lotti di scale-up, ed aventi formulazione, parametri di processo e batch-size differenti, sono stati caratterizzati mediante test reologici, densità e particle size. I test di performance in-vitro sono stati effettuati mediante strumentazione DUSA (dosage unit sampling apparatus) ed NGI (next generation impactor). Le correlazioni tra proprietà reologiche e performance sono state individuate utilizzando Partial Least Square Regression (PLS). I parametri VIP (Variable Importance in Projection) sono stati implementati al fine di determinare il grado di influenza delle variabili reologiche nel modellare le variabili di perfomance. Particle size, densità e scorrevolezza sono risultate significative nel predire la dose emessa di polvere totale e di principio attivo corrispondente ad una erogazione del device. Le variabili reologiche riguardanti il grado di coesività della polvere sono risultate correlate alla quantità di principio attivo per formulazioni differenti. Nella seconda parte della tesi, un approccio multivariato di process-monitoring è stato utilizzato per determinare l’impatto di parametri di processo, dimensione dei lotti (batch size), e caratteristiche delle materie prime (eccipienti e principio attivo) sulla qualità del prodotto finale (DPI). Campioni di polvere relativi a lotti di scale-up, aventi la stessa formulazione ma parametri di processo, batch-size e materiali differenti, sono stati caratterizzati analiticamente mediante test in-vitro di performance (DUSA e NGI). Le correlazioni tra le proprietà dei materiali, processo e performance sono state individuate mediante Partial Least Square Regression (PLS). Le differenze tra i campioni nello spazio delle performance sono state analizzate in termini di differenze tra i residui T2 dei campioni nello spazio dei materiali e del processo, allo scopo di evidenziare i contributi più significativi delle variabili X. I risultati hanno consentito di determinare i parametri più influenti in termini di performance nel passaggio di scala. Nel complesso, la tesi ha evidenziato la fattibilità ed i vantaggi dell’analisi multivariata dei dati nel facilitare lo studio delle proprietà dei materiali e dei parametri di processo per una migliore comprensione e il miglioramento delle performance del prodotto.