L’infiammazione nella sclerosi multipla: studio delle cellule natural killer T invarianti e del metabolismo dei linfociti T

La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica progressiva infiammatoria e demielinizzante del sistema nervoso centrale, di origine autoimmune. Si distinguono 4 fenotipi: la sindrome clinicamente isolata e le forme recidivante-remittente (RR), secondariamente progressiva (SP) e primariamente progressiva (PP). Non esiste una cura, ma attualmente sono approvati trattamenti modificanti la malattia (DMT) per la forma RR. Le cellule che contribuiscono alla patogenesi della SM comprendono le cellule B, T CD4+, CD8+ e regolatorie, le cellule dell’immunità innata e i linfociti T innate-like, identificati di recente. Essi includono le cellule natural killer T invarianti (iNKT), una piccola popolazione di linfociti che esprimono un recettore delle cellule T (TCR) semi-invariante e marcatori delle cellule natural killer, e riconoscono antigeni lipidici. Diversi studi hanno riportato difetti numerici e funzionali delle iNKT nella SM e non è ancora chiaro se esse hanno un ruolo protettivo o pro-infiammatorio e dannoso; inoltre, non è mai stata riportata una caratterizzazione dettagliata del fenotipo e della funzionalità delle iNKT nelle diverse forme di SM e durante la terapia con diversi DMT. Abbiamo arruolato 165 pazienti con SM e 55 controlli sani. Abbiamo analizzato le iNKT circolanti e la loro produzione di citochine dopo stimolazione. La frequenza delle iNKT era simile nei pazienti con diverse forme e trattamenti di SM; era però presente una deviazione T helper (Th) 1/Th17, più marcata nei pazienti SP, che avevano una produzione maggiore di interleuchina (IL)-17 da parte delle iNKT CD4+ e CD8+. Questo suggerisce che questa forma è caratterizzata da un’attivazione continua delle iNKT e da un’inclinazione verso un fenotipo pro-infiammatorio costante. Inoltre, il natalizumab (un anticorpo monoclonale che lega l’integrina α4β1) modulava una riduzione delle iNKT producenti citochine Th1 e Th17, sembrando inibire la loro azione pro-infiammatoria. In questo studio abbiamo valutato anche le caratteristiche fenotipiche e funzionali dei linfociti T convenzionali: le forme progressive di SM avevano una percentuale aumentata di cellule T CD4+ e diminuita di cellule T CD8+, e i pazienti PP avevano alti livelli di cellule T CD8+ producenti interferone-γ e IL-17. Da qui ci siamo focalizzati sulle forme progressive e sul loro metabolismo delle cellule T. Quando, dopo il legame del TCR, le cellule T si attivano, proliferano e si differenziano in cellule effettrici, e passano da un metabolismo respiratorio ad uno glicolitico. Sebbene tali cambiamenti siano cruciali per il destino e la funzione delle cellule T, ci sono pochi dati sui loro profili metabolici e sulla funzionalità mitocondriale nella SM. Tra i pazienti progressivi reclutati, abbiamo caratterizzato lo stato di differenziamento e attivazione delle cellule T: i pazienti PP avevano un’alta percentuale di cellule T CD8+ terminalmente differenziate e livelli bassi di cellule T CD8+ naïve. Dal punto di vista metabolico, dopo stimolazione, essi avevano una diversa modulazione dei fattori di trascrizione che orchestrano il cambiamento metabolico, una sovraregolazione del trasportatore 1 del glucosio nelle cellule T CD4+, e elevate cellule T CD4+ e CD8+ di memoria effettrici con la proteina ribosomiale S6 fosforilata, un marcatore di attivazione della proteina mammalian target of rapamycin. Dato che la respirazione avviene nei mitocondri, abbiamo misurato la massa, l’O2- e il potenziale di membrana mitocondriali: i pazienti PP avevano mitocondri più piccoli e un potenziale di membrana ridotto. Questi dati suggeriscono che le cellule T dei pazienti PP passano più rapidamente e facilmente a cellule effettrici, mediando probabilmente una progressione di malattia veloce.