Approcci di drug discovery e delivery per l’identificazione e l’ottimizzazione di nuovi agenti per le malattie tropicali trascurate e la tubercolosi.

Le malattie trascurate tropicali (NTDs) e la tubercolosi (TB) rappresentano un notevole onere mondiale. Le NTDs colpiscono globalmente un miliardo di persone nel mondo e nel 2015 sono stati segnalati 10,4 milioni di nuovi casi di tubercolosi. I farmaci attualmente disponibili presentano limitazioni in termini di sicurezza, efficacia, resistenza e periodi di trattamento. Il mio lavoro di dottorato si è concentrato sulla sintesi di nuovi agenti per il trattamento delle infezioni da tripanosomatidi e della tubercolosi, e sulla sintesi di polimersomi per la veicolazione di molecole ad attività antitubercolare. 1) Infezioni da tripanosomatidi. Nell’ambito del progetto europeo FP7 NMTrypI (www.nmetrypi.com), ho esplorato chimicamente diversi scaffolds. Flavonoli, flavanoni e calconi che hanno come target la pteridina reduttasi 1. Partendo da una libreria di prodotti naturali, i flavonoidi sono stati identificati come molecole hits [1]. Al fine di esplorare lo scaffold dei flavonoidi, ho sintetizzato 16 flavonoli [1], 3 flavanoni [2] e 13 calconi. Successivamente, ho sostituito l'anello fenilico tipico dei flavonoidi classici con anelli eteroaromatici e anelli bifenilici, ed è stata sintetizzata una libreria di 58 composti. Un composto mostra efficacia verso L. infantum paragonabile a quella della Miltefosine, uno dei farmaci attualmente utilizzati per trattare le infezioni da Leishmania spp.; inoltre, presenta una minore tossicità. La molecola è attualmente in corso di valutazione in vivo, su topi e criceti. Derivati di eteri fosfolipidici (analoghi della Miltefosine). Al fine di accrescere l'attività e ridurre la tossicità della Miltefosine, ho sintetizzato 5 nuovi derivati di eteri fosfolipidici recanti anelli eteroaromatici a 5 termini, in particolare isossazolo, 1,2,4-ossadiazolo ed 1,3,4-ossadiazolo. Un composto ha mostrato maggiore potenza e selettività rispetto alla Miltefosine (EC50 verso L. infantum: 0.8 (SI = 13) e 2.6 µM (SI = 5), rispettivamente). Inoltre, due composti sono risultati attivi nei confronti del T. cruzi, agente eziologico del Morbo di Chagas. 2) La tubercolosi. Scoperta di nuovi agenti che hanno come target la Timidilato Sintasi FAD-dipendente di Mycobacterium Tuberculosis (MtbThyX). Approcci di target-based sono stati ampiamente impiegati in programmi di ricerca volti alla scoperta di nuovi farmaci per la tubercolosi [3]. MtbThyX è un bersaglio promettente per la scoperta di farmaci antitubercolari. Abbiamo identificato la 1H-imidazo[4,5-d]piridazina come scaffold per lo sviluppo di inibitori MtbThyX [4]. Inoltre, al fine di individuare nuovi inibitori non analoghi del substrato, 21 flavonoli sono stati valutati verso MtbThyX ed un composto si è rivelato inibire del 39% l'attività di MtbThyX alla concentrazione di 50 µM. Delivery di farmaci per la tubercolosi. I polimersomi (Ps), formati da blocchi anfifilici copolimerici di sintesi, sono diventati una strategia attraente per la veicolazione di molecole terapeutiche. La pirazinamide (PZA) è un farmaco di prima linea per il trattamento della tubercolosi. Analoghi della pirazinamide hanno mostrato una potenza maggiore della pirazinamide, ma una bassa stabilità nel siero, per questo ho sintetizzato Ps come sistemi di drug delivery. In particolare, ho sintetizzato blocchi copolimerici formati da poli-stirene e poli-isocianodipeptide utilizzando il poli-stirene funzionalizzato con un amino gruppo come iniziatore nella reazione di polimerizzazione catalizzata del nichel (II). I blocchi copolimerici anfifilici ottenuti dalla saponificazione degli esteri si auto-assemblano in ambiente acquoso formando vescicole sferiche. [1] Borsari C et. al. J Med Chem. 2016, 59 (16), 7598-616. [2] Siragusa L et. al. ChemMedChem. 2016, 11 (15), 1653-66. [3] Borsari C et. al. Review. Drug Discovery Today. 2016. In Press, Accepted Manuscript. [4] Luciani R et. al. J Med Chem. 2016, 59 (19), 9269-9275.