Analisi bioinformatica di dati genomici per il riposizionamento e la veicolazione dei farmaci

Nel corso degli ultimi anni, bioinformatica e biologia computazionale hanno svolto un ruolo di rilievo nell'identificazione di meccanismi molecolari alla base di patologie critiche e nel successivo sviluppo di nuove strategie per il loro trattamento. A questo scopo, grandi quantità di dati genomici e farmacologici derivanti da diversi modelli patologici sono stati generati e resi pubblici. Tra questi, le linee cellulari di cancro, nonostante le limitazioni intrinseche presenti nel modello stesso, rimangono tra le più utilizzate per esplorare le basi molecolari inerenti l'attività farmacologica. A partire dal pionieristico pannello di linee cellulari rappresentato dal progetto NCI60, sono stati sviluppati diversi screening atti ad unire dati di profili genetici con dati di risposta farmacologica, cercando di capire come l'assetto genomico delle linee cancerose possa andare a definire la risposta terapica. Questi screening sostanzialmente si basano su due diversi approcci: nel primo, I profili genetici delle linee cellulari vengono ricavati sia prima che dopo il trattamento farmacologico, ottenendo cosi informazioni su come le linee rispondono a livello molecolare all'azione dei diversi composti. Nel secondo approccio, I dati derivanti da cellule non trattate e della loro risposta ai diversi composti vengono analizzati in parallelo, in modo da evidenziare o predire come l'assetto moleculare possa andare a determinare resistenza o sensibilità all'azione di farmaci. Tuttavia, nonostante la loro disponibilità pubblica, la maggior parte di questi dati presenta alta eterogenicità e mancanza di correlazione in termini di linee cellulari considerate, composti analizzati, tipologia e qualità dei dati genomici. Per superare la mancanza di interconnessione di queste risorse, ho dapprima creato e sviluppato Mutations and Drug Portal (MDP) e successivamente ampliato MDP in Genomics and Drugs integrated Analysis (GDA), due strumenti web che uniscono l'ampio database di risposta a più di 50,000 composti prodotto da NCI60 con I dati di sequenziamento e profili di espressione genica derivanti da microarray presenti nella Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) e in NCI60, al fine di identificare caratteristiche genomiche correlate alla risposta farmacologica nelle linee cellulari di cancro. Successivamente, ho ulteriormente ampliato questo progetto attraverso lo sviluppo di approcci computazionali mirati all'identificazione di specifiche molecole di DNA o RNA per sistemi di veicolazione farmacologica oligonucleotidici. Infatti, nel campo della veicolazione farmacologica, una nuova e promettente strategia è rappresentata dagli aptameri a DNA, piccoli oligonucleotidi capaci di riconoscere il loro ligando specifico con una affinità uguale o superiore a quella degli anticorpi. Con l'utilizzo di esperimenti dedicati, è possibile generare milioni di sequenze di questo tipo che presentano un ampio ventaglio di potenziali bersagli biologici, a partire da proteine di membrana fino a specifiche popolazioni cellulari. Attraverso l'integrazione delle sequenze nucleotidiche e delle informazioni strutturali ho sviluppato APTANI, un metodo bioinformatico di identificazione, caratterizzazione e interpretazione biologica di aptameri bersaglio specifici. In conclusione, il mio progetto di dottorato propone diversi strumenti ed algoritmi per l'analisi bioinformatica di dati genomici per il riposizionamento e la veicolazione di farmaci, ponendo specifica attenzione sul trattamento tumorale.