IDENTIFICAZIONE DI NUOVI MARCATORI PROGNOSTICI E PREDITTIVI IN PAZIENTI CON LINFOMA FOLLICOLARE DI NUOVA DIAGNOSI IN STADIO AVANZATO

Introduzione. Il linfoma follicolare (LF) è uno dei sottotipi più comuni di linfoma e rappresenta il 10-20% di tutte le nuove diagnosi di linfoma non-Hodgkin. Il trattamento standard consiste nella combinazione chemio-immunoterapica R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone) o R-bendamustina, seguita, per i pazienti responsivi, da due anni di mantenimento con solo R. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è tra 6-7 anni, mentre la sopravvivenza globale (OS) varia da 10 a 15 anni. Nonostante l’ottimo outcome dei pazienti, la malattia è ancora caratterizzata da un decorso clinico eterogeneo, e questo è il motivo per cui è molto importante disporre di utili strumenti prognostici e predittivi. Negli ultimi anni è stato dimostrato che la tomografia a emissione di positroni con 18F-fluorodeossiglucosio (FDG-PET) e l’analisi della malattia minima residua (MMR) attraverso la ricerca della traslocazione BCL2/IGH, quando effettuate al termine della terapia di induzione, sono dotate di un elevato potere nel predire il rischio di progressione e di morte. Tuttavia, l’impatto delle due tecniche combinate e il loro possibile ruolo come strumenti clinici decisionali non è stato ancora chiarito. Obiettivo. L’obiettivo del progetto di dottorato è comprendere se la combinazione delle due tecniche sopra menzionate permette una valutazione più accurata della risposta al trattamento di induzione e, perciò, consente la stratificazione dei pazienti in differenti gruppi di rischio. Un obiettivo aggiuntivo è quello di valutare l’efficacia di strategie terapeutiche adattate al rischio per il trattamento di pazienti con nuova diagnosi di LF in stadio avanzato. Pazienti e Metodi. Nel progetto sono stati inclusi pazienti con LF in stadio avanzato non precedentemente trattati, arruolati in due principali studi clinici: FOLL05 (NCT00774826), uno studio multicentrico, randomizzato, di fase III che confrontava i tre regimi di terapia di induzione R-CVP (Rituximab, Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone), R-CHOP e R-FM (Rituximab, Fludarabina, Mitoxantrone), e FOLL12 (NCT02063685), uno studio multicentrico, randomizzato, di fase III per valutare l’efficacia di una strategia terapeutica di mantenimento adattata al rischio e alla qualità della risposta dopo chemio-immunoterapia standard. Risultati. Nella prima parte del progetto sia la FDG-PET sia la MMR sono state testate in una serie retrospettiva di pazienti. Sono stati selezionati in totale 41 pazienti, in quanto per essi erano disponibili i dati sia di FDG-PET che di MMR al termine del trattamento. È stata eseguita un’analisi stratificata combinando le informazioni di entrambe le tecniche. La PFS a 3 anni è risultata 78%, 50% e 27% nei gruppi PET/MRD -/-, PET/MRD -/+ e PET+, rispettivamente (P=0.015 per tutti i gruppi, P=0.067 tra PET/MRD -/- e PET/MRD -/+). Dividendo invece i pazienti in due gruppi, PET-/MRD- vs. PET+ o MRD+, è emerso che l’ottenimento di entrambe le negatività era associato a un outcome migliore (P=0.012): la PFS a 5 anni era del 75% e 35% per i pazienti PET/MDR -/- e PET+, rispettivamente. Partendo dai pazienti registrati nello studio FOLL05, abbiamo anche effettuato un’analisi dei risultati maturi in termini di PFS e OS, dopo un follow-up mediano di 84 mesi. Questo ci ha permesso di definire il razionale dello studio FOLL12, tutt’ora in corso, basato su terapie adattate al rischio e alla qualità della risposta in pazienti con LF in stadio avanzato non precedentemente trattati. Conclusioni. Il presente progetto ha permesso di definire l’utilità della FDG-PET e della MMR, quando effettuate in combinazione al termine della terapia di induzione, come strumenti prognostici nel LF, consentendo di modellare il successivo trattamento di mantenimento sulla base del rischio di progressione, con lo scopo finale di fornire ai clinici un uso più razionale delle risorse diagnostiche e terapeutiche disponibili.