Fertilità maschile e IL-23 inibitori nei pazienti con psoriasi moderata-severa: dalla valutazione dei parametri spermatici alla costruzione di un piano diagnostico terapeutico ed assistenziale (PDTA)

Introduzione: La psoriasi è una patologia infiammatoria cronica sistemica che potenzialmente potrebbe causare infertilità maschile, ma ad ora non vi sono evidenze che posano confutare questa ipotesi. Materiali e metodi: Una indagine di untarget metabolomics è stata effettuata su cute lesionale e non-lesionale di pazienti psoriasici e controlli per valutare i pathways alterati che potevano predisporre ad un quadro di infertilità maschile. Per caratterizzare il potenziale link sono state effettute revisione sistematica della latteratura, valutazione prevaelnze con Global Burden of Diseases ed analisi genome-wide di associazione. Utilizzando il database CLALIT è stato, poi, caratterizzato il comorbidoma dei pazienti che dopo una diagnosi di psoriasi sviluppavano infertilità maschile. Si è eseguito il test di frammentazione del DNA spermatico (DFI) in pazienti naïve per trattamenti sistemici al fine di valutare l’eventuale compromissione psoriasi-indotta dell’integrità del messaggio genetico. Dopo l’intervista a pazienti psoriasici con desiderio di paternità candidati alla terapia biologica ed il survey telefonico ai centri di procreazione medicalmente assistita italiani, sono stati caratterizzati strutturalmente in cristallografia gli epitopi riconosciuti dai farmaci anti-IL-23 attualmente in commercio in Italia ed associati all’efficacia del farmaco stesso nel breve (10-16 settimane) e nel lungo termine (44-60 settimane). Si sono poi valutate le varianti genetiche non sinonime della subunità p19 dell’IL-23 che riguardassero gli epitopi per caratterizzare eventuali gruppi di pazienti primariamente non responders, mentre la potenziale disfunzione erettile farmaco-indotta è stata indagata nel database Vigibase. Caratterizzato il farmaco anti-IL-23 con il miglior profilo sono stati trattati i pazienti naïve e monitorati a 16 settimane con la DFI. Alla luce dei risultati ottenuti è stato costruito un potenziale Piano Diagnostico terapeutico Assistenziale (PDTA) per i pazienti con psoriasi e desiderio di paternità candidati alla terapia biologica. Risultati: L’indagine di metabolomica ha rivelato che alcuni metaboliti (L-acetilcarnitina ed ipotaurina) erano disregolati (p<0.001) e comuni all’infertilità maschile. La revisione della lettera ha rivelato che la funzionalità spermatica non era stata studiata in pazienti con psoriasi ne menzionata nelle linee guida italiane. Scarsa conoscenza dell’argomento è emersa anche dai questionari sottoposti ai pazienti e dalla survey ai centri di PMA intervistati. Il DFI di 11/11 pazienti con psoriasi moderata grave. Il comorbidoma ha delineato che i fattori di rischio per lo sviluppo dell’infertilità maschile post-diagnosi di psoriasi erano iperlipidemia, fumo, tubercolosi, tumori onco-ematologici e l’artrite psoriasica (PsA). Siccome gli anti-IL-23 sono i farmaci anti-psoriasici che maggiormente ostacolano lo sviluppo di PsA, sono state analizzate in cristallografia le caratteristiche degli epitopi riconosciuti dagli IL-23i e poi valutate le 572 varianti della p19 segnalate nel GWAS; tra le non sinonime riguardanti gli epitopi sono state ritrovate 10 varianti che conferivano una resistenza di classe. Da una attenta valutazione dei profili di efficacia e di disfunzione erettile farmaco-indotta è emerso che risankizumab esibiva il profilo migliore. Pertanto, gli 11 pazienti con DFI>30% sono stati trattati con tale farmaco ottenendo a 16 settimane un miglioramento del DFI statisticamente significativo. Si è pertanto redatta una proposta di PDTA per questi pazienti facendo un rank di farmaci biologici preferibili in questo subset specifico di pazienti. Conclusioni: Iniziare precocemente il trattamento con IL-23 inibitori e non discontinuarlo salvaguarda la funzionalità spermatica dei pazienti con psoriasi e potenzialmente aumenta il successo delle pratiche di PMA.