FAMILIAL DYSLIPIDAEMIAS IN ITALY: SPECTRUM OF MUTATIONS, CLINICAL MANIFESTATIONS AND INFLUENCE OF ENVIRONMENTAL FACTORS

Although genetic dyslipidemias are a common cause of cardiovascular morbidity and mortality, they are still underestimated, underdiagnosed and undertreated in the general population. To overcome these issues, disease registries are a useful tool at national and international levels. The Italian registry has been initiated through the LIPIGEN study, the focus of this PhD thesis, that started by focussing on the most frequent form of genetic dyslipidaemia: familial hypercholesterolemia (FH). The main aims of my PhD project were to create the first national registry of FH, that could be exported also to other genetic dyslipidemias, and to obtain real-world data of FH Italian population that would allow to identify and overcome obstacles in the detection, diagnosis, and treatments of FH. Subsequent objectives of the thesis were to better describe the discrepancies among clinical and genetic diagnosis, to improve the detection rate of diagnostic algorithm and to adapt them to specific sub-populations as the paediatric one. Based on these objectives, a full clinical and genetic characterization of both FH adults and children/adolescents was provided through the baseline data that were the starting point for the development of the second part of this thesis. Thus, to fill the gap between clinical and genetic diagnosis, the polygenic aetiology of FH was investigated among genetic negative and positive FH individuals, confirming the role of single nucleotide polymorphisms in the modulation of LDL-cholesterol (LDL-C) level even in monogenic Italian FH subjects, and supporting the use of a polygenic score in the refinement of diagnosis and in the prediction of future cardiovascular risk. Moreover, the Achilles tendon xanthoma detected by ultrasonography was identified as a valuable marker for clinical practice, supporting its introduction in the diagnostic algorithm to help physician in the identification of FH subjects with higher LDL-C burden, who require to be earlier and more aggressively treated. Furthermore, the main differences in the clinical diagnosis of FH between adults and children/adolescents were investigated, confirming the lower prevalence of the typical features of FH, which are associated to a long-life exposure to high levels of LDL-C, that is limited in young subjects. These findings support the need to establish ad hoc criteria for their identification, in order to improve and standardize the management of FH in the paediatric population. Finally, case reports of patients affected by other genetic disorders, setting the first steps for the extension of the LIPIGEN registry to other familial dyslipidemias, are reported. In summary, the development of the LIPIGEN study contributed to improve the knowledge of genetic dyslipidemias in Italy, to improve the access to the execution and interpretation of genetic results, to promote the process of cascade screening in the family members and to join international collaborations to face the burden of FH at global level.

Le dislipidemie genetiche rappresentano una delle principali cause di morbilità e mortalità cardiovascolare, tuttavia rimangono ancora sotto-stimate, sotto-diagnosticate e sotto-trattate nella popolazione generale. Negli ultimi anni, i registri di patologia si sono rivelati un utile strumento sia a livello nazionale che internazionale per affrontare queste problematiche. Il registro italiano delle dislipidemie è stato avviato attraverso lo studio LIPIGEN, il focus di questa tesi di dottorato, e ha iniziato la raccolta dei dati della dislipidemia genetica più frequente, rappresentata dall’ipercolesterolemia familiare (FH). I principali scopi di questo progetto di tesi sono stati quelli di creare il primo registro italiano di FH, il cui modello possa essere esportato anche alle altre forme di dislipidemie genetiche, e di raccogliere dati real-world della situazione italiana che aiutassero ad identificare e superare eventuali criticità nell’identificazione e gestione della patologia. Da ciò è derivata la seconda parte della tesi, i cui scopi erano quelli di approfondire le discrepanze tra la diagnosi clinica e genetica, implementare la performance degli attuali algoritmi diagnostici disponibili, cercando anche di adattarli a specifiche sottopopolazioni come quella pediatrica. Sulla base di questi obiettivi, i dati basali sono stati utilizzati per effettuare una completa caratterizzazione di adulti e bambini/adolescenti affetti da FH sia da un punto di vista clinico che genetico, e identificare i punti critici da sviluppare nella seconda parte della tesi. Per indagare il gap tra diagnosi clinica e genetica, è stata approfondita la natura poligenica di FH tra soggetti con diagnosi genetica positiva e negativa di FH. Questo studio ha permesso di confermare il ruolo dei polimorfismi a singolo nucleotide nella modulazione dei livelli di colesterolo LDL (c-LDL) non solo nei soggetti che non presentano una variante causativa di FH ma anche nei soggetti con mutazione monogenica, supportando l’applicazione dello score poligenico nell’implementazione della diagnosi e nella previsione del rischio cardiovascolare futuro. Inoltre, il rilevamento della presenza di xantoma a livello del tendine di Achille tramite ecografia è stato identificato come un utile marker nella pratica clinica, supportando la sua introduzione negli algoritmi diagnostici per guidare i clinici nell'identificazione di soggetti FH con maggiore burden di c-LDL, che necessitano di essere trattati più precocemente possibile. Inoltre, sono state indagate le principali differenze dei parametri utilizzati per la diagnosi clinica di FH tra gli adulti e i bambini/adolescenti, confermando la minor prevalenza dei tratti caratteristici di FH in quest’ultimo gruppo a causa dell’esposizione ancora limitata nel tempo ad elevati livelli di c-LDL. Ciò ha permesso di sottolineare l’importanza di stabilire criteri ad hoc per l’identificazione di FH in questa coorte, al fine di migliorare e standardizzare la gestione di FH nella popolazione pediatrica. Infine, sono stati riportati alcuni case report di pazienti affetti da altri disordini genetici, che costituiscono il punto di partenza per permettere l’apertura del registro LIPIGEN anche alle altre forme di dislipidemie genetiche. In conclusione, lo sviluppo e la conduzione dello studio LIPIGEN hanno permesso di aumentare le conoscenze nell’ambito delle dislipidemie genetiche in Italia, di facilitare l’accesso all’esecuzione e all’interpretazione dei risultati genetici, di promuovere lo screening a cascata nei familiari dei soggetti affetti da FH e di partecipare ad iniziative internazionali per promuovere la gestione di FH a livello mondiale.