Studio della trombosi infantile mediante la realizzazione e l'utilizzo di un registro nazionale per la raccolta dei casi di trombosi cerebrale e sistemica in età pediatrica e neonatale e valutazione della trombofilia

PARTE I: REALIZZAZIONE E UTILIZZO DI UN REGISTRO NAZIONALE PER LA RACCOLTA DEI CASI DI TROMBOSI CEREBRALE E SISTEMICA IN ETà PEDIATRICA E NEONATALE INTRODUZIONE: La patologia tromboembolica (TE) in età pediatrica rappresenta un problema emergente e più frequente di quanto si ritenesse in passato. Negli ospedali nord americani viene riportato un incremento del 70% (da 34 a 58 casi per 100 ricoveri dal 2001 al 2007). Si ritiene peraltro che molti casi rimangano tuttora misconosciuti o siano diagnosticati in ritardo, peggiorandone la prognosi. La ricerca scientifica in questo campo ha mostrato un notevole sviluppo negli ultimi anni, tuttavia è ancora ad uno stadio iniziale. A tuttâ oggi mancano dati epidemiologici certi, non esistono trial clinici randomizzati sul trattamento in età pediatrica e la gestione clinico-terapeutica si basa ancora sullâ esperienza e sulle linee guida formulate per lâ adulto. Sono necessari studi prospettici dedicati allâ età evolutiva, su popolazioni di pazienti omogenee e di dimensioni significative, che utilizzino sistemi di classificazione unici e condivisi, parametri standardizzati di valutazione dei fattori di rischio e degli outcome, al fine di porre le basi per lo sviluppo di strategie terapeutiche e preventive. Gli unici dati italiani riportati in letteratura riguardano piccole serie di casi. SCOPO: scopo primario del nostro lavoro è stato quello di realizzare un registro on-line (il Registro Italiano Trombosi infantile â RITI) in grado di raccogliere consecutivamente i casi italiani neonatali e pediatrici di tromboembolismo (TE) sia arterioso che venoso, cerebrale e sistemico. Sono obiettivi del registro: (1) definire le caratteristiche epidemiologiche del TE infantile nel nostro paese, (2) generare una rete clinico-assistenziale e scientifica che permetta anche in Italia di standardizzare lâ approccio diagnostico terapeutico al TE infantile e che favorisca lo sviluppo trial clinici pediatrici multicentrici. Scopo secondario di questo lavoro è stato quello di eseguire lâ analisi dei dati inseriti fino al 30 settembre 2011. MATERIALI E METODI: (1) Realizzazione del Registro. Il RITI rappresenta uno studio osservazionale prospettico multicentrico nazionale, che include gli eventi TE strumentalmente accertati di tromboembolismo cerebrale (trombosi dei seni venosi cerebrali o CSVT e stroke ischemico arterioso o AIS) e sistemico (trombosi venosa sistemica o SVTE, embolia polmonare o PE, trombosi arteriosa sistemica o SATE, trombosi intracardiaca o IcTE, e trombosi coronarica o CoTE) ad esordio neonatale (â ¥40 settimane di gestazione + 28 giorni di vita), pediatrico (â ¥29 giorni e â ¤18 anni) o presunto perinatale. La realizzazione del RITI ha richiesto (1) la revisione sistematica della letteratura pertinente e definizione dei contenuti della scheda paziente-episodio, (2) la traduzione informatica della scheda, (3) la creazione di un gruppo nazionale multidisciplinare (Gruppo Italiano per il Registro delle Trombosi Infantili - GIRTI), per la condivisione e la validazione del nascente Registro anche mediante lâ inserimento di pazienti test da parte di medici esterni al progetto, (4) la successiva realizzazione e validazione dellâ apparato di gestione del registro (sito di backoffice) e dellâ apparato di estrazione e interrogazione del database (query builder), (5) la diffusione e la gestione del RITI dopo la sua inaugurazione ufficiale anche mediante il controllo della qualità dei dati isneriti. (2) Analisi dei dati del RITI. Lâ analisi ha riguardato i casi inseriti nel RITI fino al 30 settembre 2011. Grazie allâ utilizzo del software di estrazione dati (query builder) accessibile al sito di gestione http://backoffice.evtel.com, è possibile costruire il database da analizzare impostando, sulla base del quesito scientifico, i criteri di selezione della popolazione da studiare e le variabili che di quella popolazione di vogliono studiare. à stata eseguita unâ analisi descrittiva dei dati delle sottopopolazioni di casi inseriti definite sulla base del tipo di TE e dellâ età di esordio (neonatale o pediatrica). RISULTATI: Il Registro Italiano Trombosi Infantili (RITI) è stato inaugurato il 1 maggio 2010 ed è accessibile online al sito www.trombosinfantili.it. La scheda paziente-episodio di compone di 2 sezioni a compilazione obbligatoria riassuntive, di 8 sezioni opzionali dedicate allâ approfondimento dell caratteristiche dellâ evento TE e di 6 sezioni relative al follow up del paziente ad intervalli definiti da 3 a 48 mesi dallâ esordio. Il sito fornisce il modulo di consenso informato da sottoporre al paziente. Lâ inserimento dei dati garantisce lâ anonimato. Attualmente RITI conta 118 medici registrati al sito e 65 medici inseritori e copre 13 su 20 regioni italiane. Sono stati arruolati 352 eventi TE (217 pediatrici e 135 neonatali) relativi a 323 pazienti, provenienti da 33 centri pediatrici italiani. SU 352 casi inseriti 122 sono rappresentati da Trombosi dei seni venosi cerebrali CSVT, 117 da stroke ischemico arterioso AIS, 80 da Trombosi Venosa Sistemica SVTE, 14 da trombosi arteriosa sistemica SATE, 12 da Trombosi intracardiaca ICTE, 7 da embolia polmonare PE. Al momento non è stato inserito alcun caso di trombosi coronarica. CONCLUSIONI: sebbene i dati presentati siano preliminari, e risentano delle limitazioni della metodologia di arruolamento dei casi che si basa su un registro online, appaiono già chiare lâ utilità e le potenzialità di questo studio, così come il suo potenziale ruolo di perno attorno a cui far crescere la cultura pediatrica in materia di TE. PARTE II: STUDIO DEL RUOLO DELLO STATO IPERCOAGULABILE NELLA PATOGENESI E NELLA PROGNOSI DELLA TROMBOSI VENOSA CEREBRALE IN ETà EVOLUTIVA, MEDIANTE VALUTAZIONE DELLA TROMBINO-GENERAZIONE INTRODUZIONE. Gli eventi tromboembolici (TE) in età pediatrica, sebbene siano molto più rari che nellâ adulto, sono gravati da una prognosi severa, sia in termini di mortalità che di morbilità a lungo termine. In mancanza di trial pediatrici, le attuali raccomandazioni terapeutiche sono prevalentemente mutuate da quelle dellâ adulto, e non vi sono evidenze sufficienti a supportare una diversificazione dellâ approccio sulla base della stratificazione del rischio dei singoli pazienti. Alcune casistiche suggeriscono che la prognosi del TE pediatrico, in particolare del TE cerebrale, sia influenzata dallâ eziologia dellâ evento. La trombofilia, in associazione ad altre condizioni cliniche, si associa al rischio di trombosi nel neonato e nel bambino. Il Registro Italiano Trombosi Infantile (RITI), mettendo a disposizione unâ ampia casistica, che vista lâ incidenza del TE a questâ età sarebbe difficilmente ottenibile altrimenti, potrà favorire lo studio dei fattori prognostici del TE pediatrico. La trombosi dei seni venosi cerebrali (TSV) sebbene non frequente (incidenza: 0,67/100.000 bambini tra 0 e 18 anni per anno) è una patologia in aumento in età pediatrica, ed è al momento la tipologia di TE più rappresentata sia nel RITI, che nella casistica di eventi TE del nostro Dipartimento. Mentre lâ associazione dei singoli difetti trombofilici con la CSVT pediatrica è stata indagata in numerosi studi, il ruolo che riveste la presenza di uno stato di ipercoagulabilità globale e persistente nella CSVT non è tuttora chiarito. I test di trombino generazione (TG), da poco divenuti disponibili per lâ applicazione clinica, permettono di indagare lo stato di coagulabilità globale di un paziente, mediante la misurazione della quantità di trombina generata durante il processo emostatico. Kit come lâ ETP test sono attualmente commercializzati come potenziali test di screening su larga scala, mentre test meno automatizzati come il CAT (alibrated Automated Thrombogram) rimangono legati allâ esperienza di laboratori specializzati. SCOPO. 1) Analizzare le caratteristiche cliniche, compresa la trombofilia, di una casistica di neonati e bambini con CSVT al fine di identificare quelle prognosticamente rilevanti. 2) Indagare lo stato di ipercoagulabilità, valutato mediante TG, nei pazienti che sviluppano un primo episodio di CSVT e indagarne lâ associazione con la prognosi e il rischio di recidiva, in uno studio caso-controllo. MATERIALI E METODIi. I dati clinici, laboratoristici e neuroradiologici dei pazienti (0-18 anni) con diagnosi di CSVT neuroradiologicamente confermata (RM e angio-RM) consecutivamente valutati presso il Dipartimento di Pediatria dellâ Università degli Studi di Padova dal 2004 al 2010 sono stati raccolti mediante la rivisitazione della cartelle cliniche e del database del RITI (per i pazienti con esordio dal 2007). I pazienti sopravvissuti e i loro genitori sono stati richiamati per aggiornare il follow-up clinico e sottoporli al prelievo per il completamento dello screening per trombofilie e per la valutazione della TG. Sono stati raccolti i campioni ematici di altrettanti bambini e adulti sani standardizzati per sesso ed età. I fattori clinici statisticamente correlati ad un esito favorevole o sfavorevole a breve (alla dimissione) e a lungo termine (ultimo follow up) sono stati identificati utilizzando il test esatto di Fisher in unâ analisi bivariata (p>0,05), mediante sistema SAS versione 9.1. La valutazione della TG è stata condotta mediante ETP test e i parametri ottenuti (potenziale endogeno di trombina â ETP, picco di trombino generazione â PICCO e tempo di inizio â LAG TIME) dei casi e dei controlli, nonchè dei singoli sottogruppi di casi identificati per fattori prognosticamente rilevanti sono stati confrontati mediante test di Wilcoxon (SAS versione 9.1). Nel sospetto di una inadeguatezza dellâ ETP test emersa sulla base dei risultati, la valutazione della TG è stata ripetuta mediante metodo CAT. RISULTATI. Sono stati studiati 23 pazienti (19 M, 83%), di cui 7 hanno sviluppato CSVT in epoca neonatale (< 28 giorni), 16 in età pediatrica. Allâ ultimo follow up (durata media 2,7 anni) 3/16 (19%) bambini e 2/7 (29%) neonati erano deceduti, mentre 4/16 (25%) bambini e i tutti i neonati sopravvissuti (5/7) presentavano esiti neurologici lievi o gravi. Non sono state osservate recidive di trombosi. La presenza di coma allâ esordio si è rivelato il fattore correlato con maggior forza ad una prognosi sfavorevole sia nel breve (p = 0,009) che nel lungo termine (p = 0,018). Anche lâ età neonatale risulta significativamente correlata ad un esito sfavorevole (p=0,027). Lâ otomastoidite, il più frequente fattore di rischio in età pediatrica, è risultata associarsi ad un outcome favorevole (p= 0,03). La ricanalizzazione indagata a 10 e a 30-70 giorni non è risultata correlata allâ outcome. Dalla valutazione della TG con ETP test non sono emerse differenze significative tra casi e controlli e tra sottogruppi di casi. Il metodo CAT, invece, ha evidenziato uno stato di ipercoagulabilità nei pazienti affetti da CSVT rispetto ai controlli pediatrici sani. Sono in corso lâ analisi della TG mediante CAT nei genitori e nei controlli adulti e il confronto dei parametri di TG ottenuti, tra sottogruppi di casi. CONCLUSIONI. Il nostro studio conferma che la CSVT è gravata da prognosi severa. Dallâ esame dei fattori prognostici emerge che è proprio la fase acuta della patologia quella in cui concentrare la ricerca per ottimizzare la terapia antitrombotica e di supporto, in particolare nel neonato e nei pazienti con quadro clinico severo (stato comatoso). Ulteriori studi sono necessari, dâ altra parte, per chiarire lâ effettiva utilità di protrarre la somministrazione a dosaggio terapeutico dei farmaci anticoagulanti in caso di mancata ricanalizzazione, dopo un completo recupero clinico. Uno stato di ipercoagulabilità persistente è associato al rischio di sviluppare un primo episodio di CSVT in età pediatrica. Lâ ETP test sembra essere inadeguato per indagare lo stato di coagulabilità in età pediatrica. Il completamento del nostro studio, associato ad altri studi di dimensioni più ampie che comprendano casi di recidiva di CSVT, potranno infine chiarire il significato prognostico dellâ ipercoagulabilità nella CSVT pediatrica