Studi modello di inibitori dell'enzima Tioredossina Reduttasi

L’enzima Tioredosina Reduttasi (TrxR) è associato nell’uomo alla crescita di cellule tumorali e pocessi antiapoptotici. Le TrxRs utilizzano l’atomo di selenio contenuto nel centro redox dell’estremità C-terminale –Gly-Cys-Sec-Gly-COOH per la riduzione della Tioredossina e di altri substrati. Farmaci a base di oro, già ampiamente impiegati nell’uso clinico per varie patologie, sono stati validati come potenti inibitori della TrxR in vitro a concentrazioni nano molari: l’atomo di Au è infatti noto per la sua elevata affinità nei confronti di tioli e selenoli; il selenolato della TrxR ridotta rappresenta quindi il target primario di interazione di questo metallo. Le reazioni tra Auranofin (2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-tio-β-D-glucopiranosato-S- (trietilfosfina) oro) e necleofili modello dei tioli e selenoli presenti nella Tioredossina Reduttasi sono state studiate in cloroformio e metanolo attraverso spettroscopia 1H, 31P e 77Se NMR. In cloroformio, l’Auranofin scambia la funzione tetraacetiltioglucosio con un gruppo PhS o PhSe. La reazione è reversibile in entrambi i casi, anche se caratterizzata da una costante di equilibrio largamente differente. Nei solventi polari come il metanolo la reazione è più complessa, e anche la fosfina è implicata in processi di scambio. Alcune chiarimenti sono stati possibli attraverso lo studio della reattività del composto Et3PAuCl, che offre inoltre la possibilità di monitorare le reazioni attraverso 35Cl-NMR. La sostituzione del gruppo fosfinico con leganti come i carbeni N-eterociclici fornisce composti con un legame Au(I)-Se più stabile e risolve il problema della formazione di prodotti secondari. Con l’intento di allargare lo studio di questa reazione, è stato sintetizzato e caratterizzato un modello più realistico dell’enzima TrxR in grado di mimare la sua sequenza C-terminale (H-Gly-Cys-Cys-Gly-OH). La sua interazione con complessi a base di Au(I), in particolare l’Auranofin, sarà ulteriormente valutata.