Studio del meccanismo d'azione di composti ad attività antiproliferativa

L'attività di ricerca svolta ha riguardato l'individuazione e lo studio del meccanismo d'azione di composti ad attività antiproliferativa appartenenti a tre gruppi strutturalmente distinti: gruppo A formato da dodici derivati benzo- e pirido-tiopiranoindolici; gruppo B costituito da ventuno derivati benzotiopiranopirimidinici; e il gruppo C al quale appartengono quattordici derivati trifeniletilenici. Su tutti i composti è stata effettuata una prima determinazione con l'obiettivo di valutare la capacità inibitoria sulla proliferazione cellulare. A questo scopo sono state utilizzate linee cellulari tumorali umane e sono stati determinati i valori di GI50 (concentrazione di composto in grado di provocare il 50% di morte cellulare rispetto ad una coltura di controllo). Successivamente, dei composti dotati di attività antiproliferativa più significativa, è stato studiato il meccanismo d'azione, allo scopo di individuare i bersagli intracellulari coinvolti nella morte cellulare. Nell'ambito dell'individuazione dei bersagli molecolari responsabili dell'attività, sono state prese in considerazione sia macromolecole che organelli intracellulari. In particolare è stata valutata la capacità di complessarsi con il DNA, così come di interferire con i processi metabolici della macromolecola stessa mediati dagli enzimi nucleari topoisomerasi I e II. Analogamente si è considerata la possibile interferenza con enzimi recettoriali ad attività tirosinchinasica, quale VEGFR-2 o KDR, strettamente coinvolto nel processo neoangiogenico tumorale. Infine la tipologia di morte cellulare indotta dai composti in esame è stata determinata attraverso una serie di studi di citofluorimetria. La valutazione dell'attivazione del processo apoptotico, così come il contributo della via intrinseca, determinato a livello mitocondriale, hanno consentito di definire in modo completo per ciascun gruppo di composti il meccanismo coinvolto nell'effetto citotossico