Ligand-receptor recognition events decoded at molecular scale by means of molecular dynamics simulations

Nel corso degli ultimi decenni, l'evoluzione tecnologica è stata così rapida da aprire la strada a una vasta gamma di approcci teorici in grado di supportare e stimolare la componente sperimentale delle scienze biologiche. Da questo punto di vista, in drug design, la capacità di fornire ipotesi di lavoro su come una piccola molecola interagisce con il suo bersaglio biologico può portare ad approcci razionali per lo sviluppo di nuovi candidati farmaci. Oggigiorno è possibile modellare il comportamento di sistemi chimici fino alla scala atomica, consentendo di avere informazioni sul meccanismo che guida associazione e dissociazione da un recettore. Tra le tecniche di calcolo disponibili, la dinamica molecolare è in grado di prendere in considerazione fondamentali aspetti legati all' evoluzione temporale di un sistema biologico, quali la flessibilità strutturale e il ruolo dinamico delle molecole d'acqua nei siti di legame proteici. Durante questo progetto di dottorato di ricerca abbiamo impiegato la dinamica molecolare al fine di rivelare i possibili meccanismi di riconoscimento di diversi ligandi, soprattutto nei confronti dei sottotipi recettoriali dell'adenosina (appartenenti alla classe A dei recettori accoppiati a proteine G): più precisamente, abbiamo applicato tecniche di dinamica molecolare supervisionata (SuMD) sia a modulatori allosterici che ad agonisti. E' interessante notare che i risultati evidenziano la co-esistenza di diversi possibili meccanismi di riconoscimento, che anticipano la formazione dei complessi intermolecolari ortosterici, oltre ad il ruolo cruciale di residui localizzati nella porzione proteica extracellulare.