Development of multifunctional anticancer agents: design, synthesis and evaluation of hybrid compounds containing kinase inhibitor moieties

Il cancro è una patologia complessa che coinvolge più geni; per questo motivo non può essere trattato o curato con un singolo farmaco che regola l'attività biologica di un unico bersaglio. L'innovazione dei farmaci multi-target, che combinano l'attività contro diversi bersagli coinvolti nella progressione del tumore, è diventato un promettente argomento di ricerca. Farmaci che agiscono su più bersagli possono aumentare l'efficacia della terapia riducendo il fenomeno di resistenza che causa ricadute e metastasi restando uno dei maggiori ostacoli della terapia antitumorale. Le tirosin-chinasi sono considerate ad oggi tra i principali bersagli in quanto molte protein chinasi stimolando la crescita, la proliferazione e la migrazione cellulare e se sovra espresse, amplificate o costitutivamente attivate assumono proprietà oncogeniche. Altri bersagli biologici ideali sono enzimi quali gli istone deacetilasi e le funzioni mitocondriali. Nella tesi sono presentati lo sviluppo e la valutazione biologica preliminare di nuovi inibitori duali di Abl e HDAC caratterizzati da una porzione pirido-pirimidinica; la funzionalizzazione dei composti più attivi con ioni metallici (i.e. Zn2+, Cu2+ and Fe3+); lo sviluppo di nuovi inibitori multi-chinasi caratterizzati da una porzione 4-anilinopirimidinica; lo sviluppo di nuovi inibitori di cKIT/wtRET/V804MRET a struttura 4-anilinopiridinica. Sono inoltre riportati lo sviluppo di nuovi inibitori multichinasici ad attività antifibrotica ed inibitori di topoisomerasi.