Community and Home-Based Care HIV Service Delivery Model in the Context of Paediatric HIV Management and Contributing to Health Systems Strengthening in a Resource-Limited Setting (Uganda): Operational Research

Questa tesi descrive il Progetto Fenna Tukula (TFP) in corso presso il Home Care Department dell'Ospedale St. Raphael e St. Francis (Nsambya Hospital) a Kampala (Uganda). Nel 2003, l'Associazione Casa Accoglienza alla Vita "Padre Angelo" (ACAVPA) insieme ad altri Partner (in particolare la Fondazione PENTA e l'Università di Padova), hanno firmato una lettera di intenti con il Nsambya Hospital. L'obiettivo di questo documento era di collaborare con l'ospedale nella lotta all'AIDS nei bambini ed adolescenti, orfani (OVC) e le loro famiglie a Kampala e nei distretti circostanti di Mukono, Wakiso e Mpigi. Il progetto è stato chiamato inizialmente "PCP project" in quanto l'intervento consisteva essenzialmente nella profilassi con il Cotrimoxazole per la prevenzione della polmonite da Pneumocystis Carinii (conosciuta anche come Jiroveci Pneumonia). Dopo due anni dall’inizio del progetto grazie ad una aumentata disponibilita’ di risorse e’ stato possibile fornire ai bambini che ne avevano necessita’ la terapia con farmaci antiretrovirali (ARVs) da e quindi il progetto si e’ inidirizzato verso un programma 'tout-court' di lotta all'AIDS pediatrico con un approccio globale, che includeva anche le famiglie e non solamente i bambini. Di conseguenza, il nome "PCP" è stato rimpiazzato da "Tukula Fenna", che significa "crescere insieme" nella lingua locale (luganda). Il progetto si e’ caratterizzato con l’implementazione di un modello di cure domiciliari (CHBC) adattato alla realta’ dell’ Uganda andando quindi oltre i confini dello NHC fino a comprendere delle strutture periferiche tra cui la Clinica della Parrocchia di Ggaba ed altre 3 cliniche nei dintorni di Kampala. Questa tesi descrive i risultati dell’ attivita’ di ricerca svolta nell’ ambito del progetto che è stato coordinato dal Dr. Massavon tra il 2008 e il 2013. La tesi si articola in una prima parte di revisione della letteratura con particolare riferimento alla realta’ ugandese sia da un punto di vista dell’ epidemiologia dell’ HIV che dell’ organizzazione sanitaria nel paese con particolare riferimento all'evoluzione dei modelli sanitari finalizzati alla lotta all'AIDS, come modelli di cura comunitaria o domiciliari. L’ analisi della letteratura ha documentato che, in Uganda vi sono relativamente pochi servizi specialistici sull’ HIV pediatrico. Tale aspetto ha come conseguenza una disparita’ tra le varie regioni del paese e un limitato accesso alla terapia antiretrovirale per i bambini soprattutto coloro che sono senza genitori naturali. A dicembre 2013 circa 2.100 bambini ed adolescenti sono stati arruolati nel TFP. 1.140 sono seguiti regolarmente e il 60% di loro sono in terapia con ART. Il 47% dei bambini è orfano. La finalita’ ultima della tesi e’ quello di contribuire al miglioramento delle cure nei bambini HIV positivi in Uganda attraverso la valutazione di un modello di assistenza domiciliare. In quest’ ottica l’ attivita’ di ricerca si e’ articolata nella valutazione delle caratteristiche dei pazienti persi al follow-up, dell’ outcome della terapia antiretrovirale e, in un ambito piu’ prettamente clinico, nello studio dell’ impatto della infezione da EBV sulla progressione della malattia da HIV. L’ attivita’ si e’ sviluppata attorno diverse linee di ricerca i cui risultati sono stati pubblicati (o in corso di pubblicazione) nei lavori i cui elementi fondamentali sono riassunti di seguito: Studio 1: Studio osservazionale retrospettivo che analizza i risultati del follow-up dei pazienti con HIV e TB (adulti e bambini) seguiti presso lo Nsambya Hospital confrontandoli con i dati nazionali tra il 2007 e il 2011. I risultati mostrano che il modello seguito allo Nsambya ha prodotto migliori risultati in termini di morbilita’ e mortalita’ rispetto alle medie nazionali. Il modello descritto basato sull’ assistenza domiciliare potrebbe essere utilizzato anche in altri contesti nei paesi in via di sviluppo. Studio 2: Analisi di coorte retrospettiva per la valutazione delle caratteristiche dei pazienti persi al follow up (LTFU) e dei fattori di rischio associati, nei bambini ed adolescenti tra 0 e 20 anni. Nel corso del periodo di follow up considerato, il 5,3% dei pazienti è deceduto, il 37,6% e’ stato perso al follow-up con un “attritio” globale del 42,9%. In generale, LTFU sono stati relativamente alti tra i bambini e gli adolescenti nel TFP. La terapia con ARV e la crescita regolare sono stati fattori associati con la permanenza in follow up e con la sopravvivenza. Tali osservazioni suggeriscono come gli sforzi dovrebbero essere indirizzati ad iniziare la ART nei pazienti pediatrici il prima possibile, e a fornire un follow-up regolare a coloro che non sono ancora in terapia. Particolare attenzione va data agli orfani che necessitano di un supporto alimentare particolarmente attento e di un follow up regolare per definire il momento migliore quando iniziare la ART. Studio 3: Studio di coorte retrospettivo che ha studiato i bambini HIV positivi tra 0 e 18 anni inseriti in un programma di assistenza domiciliare con un approccio centrato sulla famiglia (FBFCA) dal 2003 al 2010, focalizzandosi sulla perdita al follow-up, la mortalità, l'uso di ART e le caratteristiche cliniche. A prescindere dal modello di cura, i bambini che ricevevano l'ART sono seguiti piu’ regolarmente e di conseguenza hanno una sopravvivenza a lungo termine maggiore. Basandosi sulle nostre osservazioni, un miglioramento sostanziale nella sopravvivenza dei bambini può essere raggiunto sia con un modello basato sulla assistenza domiciliare che sul coinvolgimento attivo della comunita’. Studio 4: Studio osservazionale prospettico che ha incluso bambini HIV positivi assistiti presso il Beira Central Hospital, in Mozambico e lo Nsambya Hospital, che ha valutato il rischio di fallimento immunologico e clinico secondo le linee guida del WHO del 2006. 218 su 740 bambini con almeno 24 settimane di follow-up ha avuto un fallimento della terapia ((29% 95% CI (26-33)), con una incidenza di 20.0 eventi su 100 anni-persona (95%CI 17.5-22.9). La coinfezione con la TB, la presenza di AIDS (WHO stadio 4), o l’inizio della ART con uno o due farmaci aumenta significativamente il rischio di fallimento terapeutico. Un ritardo considerevole nel passaggio alla seconda linea di cART si e’ osservato nonostante un alto tasso di fallimento terapeutico. Tali osservazioni sottolineano ancora una volta l’importanza di garantire un efficace monitoraggio clinico e immunolgico per poter modificare la terapia prima che insorgano ceppi virali resistenti. Insieme alla necessita’ di un corretto monitoraggio va sottolineata l’importanza di garantire una fornitura di farmaco regolare senza interruzioni e le formulazioni pediatriche per i bambini piu’ piccoli Studio 5: Studio trasversale, effettuato su campioni raccolti in cartoncini assorbenti (DBS) prelevati da 243 bambini affetti da HIV-1 da cui e’ stato estratto il DNA del EBV per analisi e quantificazione dei tipi 1 e 2, e per la quantificazione di 16s DNA ribosomiale (16S rDNA), un marker di traslocazione microbica. 92 su 140 (66%) dei bambini in terapia con ART e 57 su 73 (78%) di bambini non trattati sono risultati positivi all’ EBV. La coinfezione con entrambi i tipi di EBV è stata significativamente meno frequente in coloro in terapia con ART (OR=0.54, 95%CI 0.30; 0.98, p=0.042). Tale osservazione e’ compatibile con il fatto che ' HIV-1, che induce una traslocazione microbica e uno stato di persistente attivazione immunitaria, può portare a una replicazione di EBV ed ad una espansione di cellule B infette, aumentando di conseguenza il DNA dell'EBV. La co-infezione da EBV in soggetti affetti da HIV-1 può rappresentare un rischio addizionale per lo scatenarsi di tumori (linfomi) associati al EBV. Il trattamento con ART, riducendo la replicazione dell’ HIV-1, la traslocazione microbica e la relativa attivazione immunitaria, può prevenire la super infezione da EBV e mantenere la viremia EBV bassa, riducendo il rischio di linfomi ad esso associata. Studio 6: Studio retrospettivo per valutare la carica virale dell’HIV (VL) su campioni raccolti in DBS e per esplorare l'accuratezza dei criteri clinici ed immunologici per la definizione del fallimento terapeutico. La bassa sensibilità e valore predittivo del fallimento clinico e/o immunologico, da noi osservate, confermano quanto riportato in letteratura. Questa osservazione supporta ulteriormente la raccomandazione del WHO che il monitoraggio della carica virale debba essere implementato ed utilizzato per identificare precocemente casi di fallimento del trattamento. Implicazioni dei risultati della tesi e messaggi chiave Il modello assistenziale centrato sull’ assistenza domiciliare e’ risultato molto efficace per ridurre il rischio di perdita al follow up. Tale modello potrebbe quindi essere considerato anche per l’assistenza dei malati di TB o con altre malattie croniche. Le nostre osservazioni supportano quanto gia’ riportato in letteratura che l’inizio precoce dell’ ART e’ era associato non solo aduna migliore sopravvivenza ma anche ad un minor rischio di perdita al follow up. Il trattamento ART è potenzialmente protettivo contro patologie linfoproliferative correlate al EBV nei bambini con coinfezione da HIV ed EBV. L’uso del DBS per il monitoraggio della carica virale nei bambini HIV positivi si e’ rivelato fattibile sia da un punto di vista organizzativo che della qualita’ dei campioni da testare. Tale metodica dovrebbe quindi essere incoraggiata per migliorare la qualità della gestione pediatrica dell'HIV soprattutto nei paesi in via di sviluppo La bassa copertura di ART tra i bambini richiede un urgente, maggiore e più efficace decentramento dei servizi pediatrici centrali e la loro integrazione con i servizi sanitari di base a livello distrettuale e sub-distrettuale in Uganda. I bambini che presentino uno stadio avanzato di infezione HIV e coinfezione da TB dovrebbero essere sottoposti a monitoraggio più serrato per iniziare il trattamento ART appena cio’ si renda necessario. Gli orfani necessitano un particolare attenzione sia per quanto riguarda il supporto nutrizionale che il monitoraggio clinico e immunologico necessario per iniziare correttamente la ART.