Study of the metabolic effects of anti-angiogenic therapy in experimental models of ovarian cancer

In diversi tipi di tumore, le terapie anti-angiogeniche sono state approvate come mono-terapia o in combinazione con la chemioterapia citotossica. Tuttavia, diversi lavori suggeriscono che sia nei modelli clinici che preclinici, dopo una iniziale risposta, i tumori ricominciano a crescere in assenza di neo angiogenesi tumorale. Studi precedenti dimostrano che le terapie anti-angiogeniche alterano il metabolismo tumorale favorendo la glicolisi anaerobica e suggeriscono che inibitori della glicolisi, come il 3PO o gli inibitori dell’MCT4/MCT1, potrebbero costituire un nuovo approccio terapeutico per superare la resistenza alle terapie anti-angiogeniche, nonostante i dati esistenti non siano chiari. Inoltre, questi risultati dimostrano l’importanza di investigare meglio questi cambiamenti metabolici, focalizzandosi sulla eterogeneità tumorale. In questo lavoro, abbiamo dimostrato che le colture ex vivo derivate da tumori trattati con l’anti-angiogenico, Bevacizumab, hanno una marcata eterogeneità metabolica se comparata con le colture ex vivo derivate da tumori di controllo. Partendo da queste osservazioni, abbiamo isolato e caratterizzato cloni con differenti fenotipi glicolitici. In particolare, abbiamo ipotizzato che cellule altamente glicolitiche fossero più dipendenti dal glucosio e che fossero maggiormente sensibili alla deprivazione di quest’ultimo. Con lo scopo di identificare sottopopolazioni con differenti fenotipi glicolitici abbiamo effettuato un saggio di deprivazione di glucosio a diverse tempistiche e abbiamo definito GDR (glucose deprivation resistant) i cloni resistenti alla deprivazione di glucosio e GDS (glucose deprivation sensitive), i cloni sensibili alla deprivazione di glucosio. I risultati dimostrano che le due sottopopolazioni, GDR e GDS, presentano delle differenze significative a livello metabolico e del trascritto. In conclusione, lo studio dell’eterogeneità metabolica a livello clonale potrebbe essere una strategia per capire meglio lo sviluppo della resistenza alla terapia anti-angiogenica e per trovare nuovi targets molecolari più efficienti.