Calibration of continuous glucose monitoring sensors by time-varying models and Bayesian estimation

I sensori minimamente invasivi per il monitoraggio in continua della glicemia, indicati con l’acronimo CGM (continuous glucose monitoring), sono dei dispositivi medici indossabili capaci di misurare la glicemia in tempo reale, ogni 1-5 minuti, per più giorni consecutivi. Questo tipo di misura fornisce un profilo di glicemia quasi continuo che risulta essere un’informazione molto utile per la gestione quotidiana della terapia del diabete. La maggior parte dei dispositivi CGM ad oggi disponibili nel mercato dispongono di un sensore di tipo elettrochimico, solitamente inserito nel tessuto sottocutaneo, che misura una corrente elettrica generata dalla reazione chimica di glucosio-ossidasi. Le misure di corrente elettrica sono fornite dal sensore con campionamento uniforme ad elevata frequenza temporale e vengono convertite in tempo reale in valori di glicemia interstiziale attraverso un processo di calibrazione. La procedura di calibrazione prevede l’acquisizione da parte del paziente di qualche misura di glicemia plasmatica di riferimento tramite dispositivi pungidito. Solitamente, le aziende produttrici di sensori CGM implementano un processo di calibrazione basato su un modello di tipo lineare che approssima, sebbene in intervalli di tempo di durata limitata, la più complessa relazione tra corrente elettrica e glicemia. Di conseguenza, si rendono necessarie frequenti calibrazioni (per esempio, due al giorno) per aggiornare i parametri del modello di calibrazione e garantire una buona accuratezza di misura. Tuttavia, ogni calibrazione prevede l’acquisizione da parte del paziente di misure di glicemia tramite dispositivi pungidito. Questo aumenta la già numerosa lista di azioni che i pazienti devono svolgere quotidianamente per gestire la loro terapia. Lo scopo di questa tesi è quello di sviluppare un nuovo algoritmo di calibrazione per sensori CGM minimamente invasivi capace di garantire una buona accuratezza di misura con il minimo numero di calibrazioni. Nello specifico, si propone i) di sostituire il guadagno ed offset tempo-invarianti solitamente utilizzati nei modelli di calibrazione di tipo lineare con delle funzioni tempo-varianti, capaci di descrivere il comportamento del sensore per intervalli di tempo di più giorni, e per cui sia disponibile dell’informazione a priori riguardante i parametri incogniti; ii) di stimare il valore numerico dei parametri del modello di calibrazione con metodo Bayesiano, sfruttando l’informazione a priori sui parametri di calibrazione in aggiunta ad alcune misure di glicemia plasmatica di riferimento. La tesi è organizzata in 6 capitoli. Nel Capitolo 1, dopo un’introduzione sulle tecnologie dei sensori CGM, viene illustrato il problema della calibrazione. In seguito, vengono discusse alcune tecniche di calibrazione che rappresentano lo stato dell’arte ed i loro problemi aperti, che risultano negli scopi della tesi descritti alla fine del capitolo. Nel Capitolo 2 vengono descritti i dataset utilizzati per l’implementazione delle tecniche di calibrazione. Inoltre, vengono illustrate le metriche di accuratezza e le tecniche di analisi statistica utilizzate per analizzare la qualità dei risultati. Nel Capitolo 3 viene illustrato un algoritmo di calibrazione recentemente proposto in letteratura (Vettoretti et al., IEEE, Trans Biomed Eng 2016). Questo algoritmo rappresenta il punto di partenza dello studio svolto in questa tesi. Più precisamente, viene dimostrato che, grazie all’utilizzo di un prior Bayesiano specifico per ogni giorno di utilizzo, l’algoritmo diventa efficace nel ridurre le calibrazioni da due a una al giorno senza perdita di accuratezza. Tuttavia, il modello lineare di calibrazione utilizzato dall’algoritmo ha dominio di validità limitato a brevi intervalli di tempo tra due calibrazioni successive, rendendo impossibile l’ulteriore riduzione delle calibrazioni a meno di una al giorno senza perdita di accuratezza. Questo determina la necessità di sviluppare un nuovo modello di calibrazione valido per intervalli di tempo più estesi, fino a più giorni consecutivi, come quello sviluppato nel resto di questa tesi. Nel Capitolo 4 viene presentato un nuovo algoritmo di calibrazione di tipo Bayesiano (Bayesian multi-day, BMD). L’algoritmo si basa su un modello della tempo-varianza delle caratteristiche del sensore nei suoi giorni di utilizzo e sulla disponibilità di informazione statistica a priori sui suoi parametri incogniti. Per ogni coppia paziente-sensore, il valore numerico dei parametri del modello è determinato tramite stima Bayesiana sfruttando alcune misure plasmatiche di riferimento acquisite dal paziente con dispositivi pungidito. Inoltre, durante la stima dei parametri, la dinamica introdotta dalla cinetica plasma-interstizio viene compensata tramite deconvoluzione nonparametrica. L’algoritmo di calibrazione BMD viene applicato a due differenti set di dati acquisiti con il sensore commerciale Dexcom (Dexocm Inc., San Diego, CA) G4 Platinum (DG4P) e con un prototipo di sensore Dexcom di nuova generazione (NGD). Nei dati acquisiti con il sensore DG4P, i risultati dimostrano che, nonostante le calibrazioni vengano ridotte (in media da 2 al giorno a 0.25 al giorno), l’ algoritmo BMD migliora significativamente l’accuratezza del sensore rispetto all’algoritmo di calibrazione utilizzato dall’azienda produttrice del sensore. Nei dati acquisiti con il sensore NGD, i risultati sono ancora migliori, permettendo di ridurre ulteriormente le calibrazioni fino a zero. Nel Capitolo 5 vengono analizzati i potenziali margini di miglioramento dell’algoritmo di calibrazione BMD discusso nel capitolo precedente e viene proposta un’ulteriore estensione dello stesso. In particolare, per meglio gestire la variabilità tra sensori e tra soggetti, viene proposto un approccio di calibrazione multi-modello e un metodo Bayesiano di selezione del modello (Multi-model Bayesian framework, MMBF) in cui il modello di calibrazione più probabile a posteriori viene scelto tra un set di possibili candidati. Tale approccio multi-modello viene analizzato in via preliminare su un set di dati simulati generati da un simulatore del paziente diabetico di tipo 1 ben noto in letteratura. I risultati dimostrano che l’accuratezza del sensore migliora in modo significativo con MMBF rispetto ad utilizzare un unico modello di calibrazione. Infine, nel Capitolo 6 vengono riassunti i principali risultati ottenuti in questa tesi, le possibili applicazioni, e i margini di miglioramento per gli sviluppi futuri.