The role of mitochondrial fission factor Drp1 in angiogenesis

A causa della natura prevalentemente glicolitica del metabolismo delle cellule endoteliali, il ruolo e la morfologia dei mitocondri nell'angiogenesi, ovvero il processo in cui avviene la formazione di nuovi vasi sanguigni a partire da vasi preesistenti, non è stato studiato. In questa tesi viene mostrato che il fattore di fissione mitocondriale Dynamin related protein 1 (Drp1) limita inaspettatamente la via di segnalazione di VEGFR2 endosomiale e quindi l'angiogenesi. È stato osservato che i livelli di Drp1 sono ridotti nelle cellule endoteliali attivate di vena ombelicale umana (HUVEC); quindi per comprendere il ruolo di Drp1, è stato stimolato il processo di angiogenesi in HUVEC in cui è stato effettuato il silenziamento genico di DRP1. In vivo, la rimozione costitutiva e inducibile di Drp1 nelle cellule endoteliali ha aumentato la vascolarizzazione nella retina durante i primi stadi della fase postnatale. Il meccanismo molecolare proposto prevede che in seguito alla stimolazione di Drp1 da parte di VEGF, esso interagisca con VEGFR2 internalizzato nell’endosoma e con Rab5, GTPasi tipica degli endosomi precoci. La delezione di Drp1 scatena invece l'attivazione di VEGFR2 e la sua via di segnalazione a valle, indicando che l'interazione di VEGFR2-Rab5-Drp1 limita l'angiogenesi mediata da VEGFR2. I dati raccolti rivelano dunque un'inaspettata funzione extramitocondriale di Drp1 nelle cellule endoteliali, in cui si localizza in corrispondenza degli endosomi per limitare la via di segnalazione endosomiale di VEGFR2.