Studio della farmacocinetica del Propofol, progettazione e validazione di un sistema di target controlled infusion nel gatto

L’anestesia totalmente endovenosa (TIVA) è ancora un campo in via di sviluppo. Il progresso tecnologico rende le apparecchiature per infusione sempre più sofisticate, affidabili e sicure. I sistemi infusionali più recenti sono sviluppati incorporando in un microprocessore i parametri farmacocinetici e farmacodinamici dell’anestetico impiegato, per la popolazione in oggetto. Il fine di questo progetto di ricerca è stato quello di sviluppare e validare un sistema di infusione controllata a target (TCI) per il propofol nel gatto domestico. In questa specie, le conoscenze relative al comportamento del propofol nell’ambito dell’infusione continua sono ancora poche e spesso contraddittorie. È noto che il gatto differisca sostanzialmente dagli altri animali nell’abilità di formare coniugati glucuronidi di alcuni xenobiotici ed in particolare dei derivati fenolici a basso peso molecolare. Un metodo di infusione del propofol in TIVA, che permetta di prevedere in modo più accurato possibile l’effettivo comportamento del farmaco e la concentrazione in ogni istante, può permettere di ridurre i rischi perianestetici e di migliorare la qualità dell’anestesia. Non esistendo nella letteratura una farmacocinetica tricompartimentale del propofol nel gatto, la prima parte del lavoro è stata dedicata allo studio del modello farmacocinetico su 7 gatti sottoposti a gonadectomia, premedicati con medetomidina, ketamina e metadone, anestetizzati con propofol e mantenuti in anestesia con isofluorano. È stato possibile ottenere un modello farmacocinetico bi-compartimentale ed uno tri-compartimentale. Il modello più appropriato per rappresentare la curva di concentrazione plasmatica nel tempo è stato quello tri-compartimentale, sulla base dell’aspetto delle concentrazioni osservate e predette, della riduzione della somma dei quadrati residui e dell’applicazione del test di verifica delle informazioni di Akaike. I dati di farmacocinetica tri-compartimentale estrapolati nella prima parte del progetto sono stati utilizzati per programmare il sistema di TCI prototipo (TCI-1), basato sul software gratuito Computer Control Infusion Pump (CCIP) Ver 2.0E, disponibile in rete (http://www.cuhk.edu.hk/med/ans/softwares.htm). È stata analizzata la performance del sistema TCI-1 durante l’anestesia per interventi chirurgici di gonadectomia, su 9 gatti premedicati, e sono state studiate le concentrazioni target di induzione, mantenimento e risveglio. La concentrazione plasmatica, misurata con HPLC, nel sangue venoso, due minuti dopo l’intubazione è stata in media di 4,92 ± 2,43 μg ml-1, quella di mantenimento 4,74 ±2,70 μg ml-1. Gli indici di errore del sistema, MDPE%, MDAPE%, divergenza (%/ora) e wobble, calcolati secondo quanto descritto da Varvel et al. (1992), riportati come mediana [10 / 90 percentile], sono stati pari a 63,50 [31,24 / 151,93], 63,50 [32,28 / 151,93], -22,77 [-331 / 26,57], 20,32 [9,8 / 43,10] , rispettivamente. Il sistema, nonostante si sia rivelato maneggevole nell’utilizzo clinico, ha sensibilmente sottostimato le concentrazioni effettive, come previsto per una farmcocinetica derivata da bolo singolo. La fase successiva è stata quella di ottimizzazione del sistema TCI-1, modificando il set farmacocinetico attraverso simulazioni al computer. Il nuovo sistema (TCI-2.0) è stato sottoposto a valutazione delle performances predittive, su 6 gatti, calcolando MDPE%, MDAPE%, divergenza (%/ora) e wobble ed è stato messo a confronto, per i risultati ottenuti, con al sistema TCI-1. La concentrazione plasmatica, misurata con HPLC, nel sangue venoso dei gatti, due minuti dopo l’intubazione è stata in media di 3,23 ± 0,87 μg kg-1. La concentrazione plasmatica target media di mantenimento, calcolata come la media dei target impostati nel sistema durante l’anestesia, è stata pari a 6,44 ±1,27 μg ml-1, la media delle concentrazioni misurate con HPLC, nello stesso periodo temporale, è risultata pari a 5,56 ±2,46 μg ml-1. I valori di MDPE%, MDAPE%, divergenza e wobble, riportati come mediana [10 / 90 percentile], sono stati pari a -1,85 [-35,19 / 31,08], 29,67 [16,85 / 43,93], -39,08 [-50,02 / 8,23], 18,93 [10,49 / 25,01], rispettivamente. Le curve di predizione ottenute dal sistema TCI-2.0 sono state vicine a quelle relative ai valori di concentrazione plasmatica realmente misurati. I valori ottenuti per MDPE e MDAPE rientrano nei range descritti in medicina umana e veterinaria, per la validazione di sistemi TCI in ambito clinico (MDPE < ±20% e MDAPE < 30-40%). La differenza di accuratezza e deviazione osservata tra i due sistemi TCI-1 e TCI-2.0 è stata significativa. Sono stati confrontati anche i tempi e le dosi di induzione, mantenimento ed estubazione. Non sono risultate esserci, tra i due sistemi differenze significative per dosi e tempi di somministrazione ed estubazione. I risultati ottenuti sono, secondo il parere degli autori, di significativa rilevanza scientifica, poiché forniscono: • Un modello farmacocinetico tri-compartimentale del propofol nel gatto, non descritto prima in letteratura. • Un sistema TCI con propofol nel gatto, validato per performances di predizione , facilmente fruibile in ambito clinico. • Dei valori di riferimento per le concentrazioni plasmatiche di propofol, necessarie per l’intubazione, il mantenimento e l’estubazione in gatti premedicati con medetomidina, ketamina e metadone, anestetizzati con infusione di propofol a target.