A PROMISING NOVEL FORMULATION OF STAPHYLOCOCCUS AUREUS VACCINE PROTECTS MICE VIA ANTIBODIES AND CD4+ EFFECTOR T CELLS

L'emergenza di ceppi di Staphylococcus aureus resistenti agli antibiotici rende il trattamento dei pazienti più difficile e, al tempo stesso, più urgente la necessità di un vaccino. Novartis Vaccines ha sviluppato un candidato vaccino (Combo) che consiste di: HlaH35L, un mutante atossico della tossina-α; EsxAB, fusione delle due proteine secrete EsxA e EsxB; FhuD2 e Sur2, due proteine di superficie. È stato dimostrato che Combo±alum è efficace in modelli animali preclinici ed il vaccino è stato recentemente testato nella fase I di un clinical trial. Al fine di migliorare ulteriormente il vaccino, gli antigeni di Combo sono stati formulati con alum/SMIP-7.10 (alum-S-7), un nuovo adiuvante composto da una small molecule, agonista del Toll-like receptor 7, adsorbita all’alum. Abbiamo caratterizzato le risposte immunitarie indotte da questa nuova formulazione e abbiamo confrontato la sua efficacia con quella di Combo±alum in un modello murino di peritonite indotta da S. aureus. Combo+alum-S-7 ha dimostrato un’efficacia superiore a quella di Combo+alum, con il 75% dei topi, rispetto al 40%, che sopravvivevano all’infezione letale. In confronto a Combo+alum, Combo+alum-S-7 ha indotto titoli anticorpali specifici per il vaccino più elevati e ha polarizzato le riposte T CD4+ verso risposte di tipo Th1 e Th17 effettrici (produzione di IFN-ϒ o IL-17, rispettivamente). La deplezione in vivo delle cellule T CD4+ effettrici nei topi vaccinati con Combo+alum-S-7 ha ridotto l’efficacia del vaccino del 20%. La protezione residua era verosimilmente dovuta agli anticorpi specifici per il vaccino: un passive transfer di sieri di topi immunizzati con Combo+alum-S-7 in topi naïve ha infatti conferito una protezione del 30%. La necessità della presenza di cellule B/anticorpi per proteggere i topi vaccinati con Combo dall’infezione con S. aureus nel modello di peritonite è stata confermata dalla morte del 96% dei topi JH (deficienti delle cellule B) vaccinati con Combo+alum/S-7 o Combo+alum. La neutralizzazione in vivo di IL-17A, sia da sola che in combinazione con IFN-ϒ, ma non del solo IFN-ϒ, ha aumentato la carica batterica nei reni dei topo immunizzati con Combo+alum-S-7, come successo in seguito a deplezione delle cellule T CD4+ effettrici. Nell’insieme, questi dati dimostrano che l’aggiunta dello SMIP-7.10 al vaccino Combo+alum ne aumenta l’efficacia in un modello animale di infezione con S. aureus attraverso l’induzione di anticorpi e risposte Th17.