Effetto dell'infusione di albumina in un modello sperimentale di cirrosi con ascite

Background: La cirrosi epatica è associata ad alterazioni cardiovascolari che comprendono una circolazione iperdinamica, caratterizzata da una ridotta resistenza periferica e splancnica, bassa pressione media arteriosa e un'aumentata portata cardiaca. Studi sperimentali e clinici hanno dimostrato la presenza di un'insufficienza cardiaca latente chiamata "cardiomiopatia cirrotica", che è caratterizzata da una disfunzione diastolica, anomalie elettrofisiologiche, una compromessa contrattilità  cardiaca in risposta a stress farmacologici o fisiologici, malgrado l'aumentata portata cardiaca di base. L'infusione di albumina viene usata nella gestione dei pazienti con cirrosi epatica avanzata allo scopo di migliorare il volume circolante efficace attraverso un incremento della pressione oncotica. Tuttavia studi recenti hanno dimostrato che l'azione dell'albumina è più complessa ed è legata alla sua azione antiossidante e alla sua capacità di legare citochine e ossido nitrico. Scopo: Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare in un modello animale di cirrosi avanzata il ruolo del sistema beta adrenergico, dello stress ossidativo e del TNF-α sulla patogenesi della miocardiopatia cirrotica. Materiali e metodi: Sono stati utilizzati ratti maschi Wistar Kyoto 30 di controllo e 30 trattati con CCl4, per indurre la cirrosi. In ogni gruppo 15 ratti sono stati trattati con albumina (1.5 g/Kg tre giorni prima del sacrifico e 0.5g/Kg un giorno prima) e 15 con lo stesso volume di soluzione fisiologica (come intervento sham). Il cuore è stato prelevato e la contrattilità è stata misurata stimolando il cuore con concentrazioni crescenti di isoproterenolo (da 10-10 a 10-6 M). Sul tessuto cardiaco è stata analizzata l'espressione genica e proteica, mediante Real Time PCR e Western Blot rispettivamente, dei recettori beta adrenergici (beta 1 e beta2), della Adenilato ciclasi (Adcy3), della proteina G inibitoria α 2(Gαi2), dell'isoforma inducibile della ossido nitrico sintetasi (iNOS) e delle NAD(P)H ossidasi. Abbiamo poi analizzato la concentrazione plasmatica e nel liquido ascitico del Tumor necrosis factor-α (TNF-α) e la traslocazione nel nucleo del fattore nucleare NF-kB, attraverso kit ELISA. Risultati: La contrattilità è cardiaca nei ratti ascitici era significativamente diminuita rispetto ai controlli (p<0.01). Questa scoperta è stata associata con: a) un'aumentata espressione genica e proteica di beta2-AR (p<0.05) e di Gαi2 (p<0.05), b) la diminuzione dell'espressione genica di Adcy3, c) un'aumentata attività delle NAD(P)H ossidasi, d) un'aumentata concentrazione plasmatica e nel liquido ascitico di TNF-α (p<0.05), e) un'aumentata traslocazione nucleare di NF-kB e f) un'aumentata espressione proteica di iNOS. Dopo il trattamento con albumina la contrattilità cardiaca dei ratti ascitici è ritornata ai valori dei controlli (p<0.01). L'espressione proteica nel tessuto cardiaco degli animali ascitici di Gαi2 (p<0.05), iNOS (p<0.05) e l'attività delle NAD(P)H-oxidase (p<0.05) è simile a quella dei ratti di controllo. Una significativa diminuzione dei livelli di TNF- nel plasma (p<0.05) e nell'ascite (p<0.05) e della traslocazione nucleare di NF-kB negli animali cirrotici è stata notata dopo il trattamento con l'albumina. Conclusioni: I nostri risultati per la prima volta dimostrano che l'albumina esercita un effetto inotropo positivo sul cuore dei ratti cirrotici con ascite. Questo effetto coinvolge la sua capacità  di contrastare gli effetti negativi sulla contrattilità cardiaca dei ROS e della pathway TNF-α-NF-kB- iNOS