New insight into the pathogenesis and treatment of autoimmune congenital heart block

Premesse. Il blocco atrioventricolare congenito (CHB) è la manifestazione più frequente del lupus neonatale. Esso è causato dal passaggio transplacentare degli anticorpi anti-Ro/SSA e/o anti-La/SSB con successiva infiammazione e fibrosi del nodo atrioventricolare. Nonostante la dimostrazione di un ruolo diretto degli anticorpi materni nell'indurre CHB sia in vitro che in vivo, i meccanismi coinvolti rimangono poco chiari. Inoltre finora nessuna terapia è risultata efficace nel trattamento del CHB sia di secondo che terzo grado, anche perché la rarità della malattia non consente studi clinici controllati. Obiettivi. Studiare il ruolo degli anticorpi anti-Ro52 nella patogenesi del CHB attraverso la definizione della specificità epitopica degli anticorpi anti-p200. Sviluppare un modello animale per studiare l'effetto sul sistema di conduzione cardiaco degli anticorpi IgG purificati da una paziente con CHB fetale. Infine valutare l'efficacia clinica e la sicurezza di un protocollo di terapia combinato comprendente l’impiego di plasmaferesi, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) e betametasone, nonchè l'effetto di questo trattamento su i livelli degli anticorpi anti-Ro52, anti-p200 e anti-La. Materiali e Metodi. Metodi di laboratorio: ELISA, spettroscopia con dicroismo circolare e purificazione di IgG umane. Procedura sperimentale: trasferimento per via intra-peritoneale degli anticorpi mediante l’iniezione di IgG purificate da una madre con CHB. Metodi strumentali: ecocardiografia fetale ed elettrocardiografia dopo la nascita. Strategia di trattamento: Sei donne diagnosticate con CHB sono state trattate durante la gravidanza con un protocollo di terapia di associazione composta da plasmaferesi settimanale, IVIG 1g/kg a cadenza quindicinale e Betametasone giornaliero (4 mg). Inoltre, IVIG (1 g/kg) sono state somministrate ai neonati ogni quindici giorni subito dopo la nascita fino alla negativizzazione degli anticorpi materni passivi. Analisi statistica: Wilcoxon, Mann-Whitney U, ANOVA e Spearman tests. Il valore di p<0,05 è stato considerato significativo. Risultati e Conclusioni. Parte I: La specificità epitopica dell’anticorpo anti-p200 è stata localizzata nella posizione 233. Tale epitopo potrebbe essere utile per identificare la specificità anticorpale strettamente associata allo sviluppo del CHB e costituire quindi uno strumento per individuare le gravidanze ad alto rischio per CHB. Inoltre potrebbe contribuire a chiarire il ruolo di questo anticorpo nella patogenesi del CHB. Parte II: Abbiamo sviluppato un modello animale del CHB con una semplice tecnica di trasferimento passivo di IgG umane purificate da un paziente con CHB fetale. Gli alti livelli (4 mg) degli anticorpi anti-Ro/SSA ed anti-La/SSB hanno indotto bradicardia, prolungamento dell’intervallo PR e una depressione delle funzione cardiaca nel animale. Invece, i bassi livelli (2 mg) hanno determinato solo una diminuzione della funzione cardiaca. In questo modo è stato dimostrato la patogenicità degli anticorpi anti-Ro/SSA ed anti-La/SSB sul sistema di conduzione cardiaco. Parte III: I risultati ottenuti da queste serie di casi sono i seguenti: a) l’efficacia nel trattamento del CHB di 2° grado, e b) la sicurezza della plasmaferesi e delle IVIG. Tuttavia il basso numero di casi trattati, e il follow-up relativamente breve (media 22,7 mesi ± 10,4 DS, range 12-42 mesi), come anche l'alto costo della procedura possono essere considerati limiti. Parte IV: La plasmaferesi riduce i livelli degli anticorpi anti-Ro52, anti-p200 e anti-La. Tuttavia, un decremento significativo anticorpale non è stato dimostrato nelle pazienti con livelli molto alti di anticorpi anti-Ro52